高催乳素血症

高催乳素血症概述

高催乳素血症又稱高泌乳素血症(hyperprolactinemia),是一類由多種原因引起的、以血清泌乳素升高及其相關臨床表現為主的、下丘腦-垂體軸生殖內分泌紊亂綜合徵,是臨床上常見的、可累及生殖、內分泌和神經系統的一類疾患的統稱。目前,一般以血清泌乳素水平高於1.14nmol/L(25μg/L)為標準,因檢測方法不一,各單位的正常值參考範圍略有差異。患者在臨床上常可表現為閉經、泌乳、月經頻發、月經稀少、不孕、性功能減退、頭痛、肥胖等癥狀,患者可因此就診於婦產科、生殖醫學科、男科、乳腺科、神經內科和神經外科。高泌乳素血症目前仍以藥物治療為主,手術治療及放療為輔,根據個體化原則進行選擇治療。流行病學目前報道的人群發病率差異較大,最常見於生育年齡女性。一般而言,約占育齡婦女的0.4%,月經異常婦女的5%,生殖功能異常婦女的17%。
泌乳素分泌的生理調控,泌乳素是腦垂體前葉細胞分泌的一種多肽激素,主要作用是促進乳房發育成熟、泌乳、黃體細胞類固醇激素合成、調節免疫功能和促進骨代謝等。垂體泌乳素細胞分泌泌乳素,分泌受神經內分泌的調節,主要受下丘腦傳入的抑制與刺激信號之間的平衡和外周血激素的調控。下丘腦泌乳素抑制因子包括多巴胺、泌乳素、γ-氨基丁酸;泌乳素釋放因子包括促性腺激素釋放激素、促甲狀腺激素釋放激素、血管活性腸肽、血管緊張素Ⅱ等,腦內神經介質(兒茶酚胺與5-羥色胺類物質)也可促進泌乳素的釋放。外周激素包括糖皮質激素抑制泌乳素基因轉錄,維生素D抑制泌乳素mRNA積聚與釋放,雌、孕激素誘導泌乳素合成與釋放。

高催乳素血症病因

在生理情況下,泌乳素的調控以抑制性調節占優勢。任何干擾下丘腦多巴胺合成與向垂體輸送以及多巴胺與其受體作用的因素均可減弱抑制性調節,而引起高泌乳素血症。常見病因可歸納為生理性、病理性、藥理性和特發性四類。
1.生理性 
泌乳素是應激激素,呈脈衝式分泌,夜間分泌高於白天。女性月經周期的黃體期達峰值,卵泡期低水平。妊娠足月時、分娩後均顯著升高。此外,在應激狀況下泌乳素分泌顯著增加,高蛋白飲食、運動、緊張和性交活動、哺乳、乳頭刺激和睡眠障礙均可導致血清泌乳素水平升高。 
2.藥理性 
凡是干擾多巴胺合成、代謝、重吸收或阻斷多巴胺與受體結合的藥物,均可引起高泌乳素血症,但一般低於4.55nmol/L。常見的藥物有雌激素、多巴胺受體阻斷劑(如抗精神病藥物、鎮靜劑、抗高血壓利血平單胺氧化酶抑製劑如苯乙肼、α-基多巴)、H2受體阻斷劑(如胃動力藥嗎叮啉、甲氧氯普胺西咪替丁等)、抑制多巴胺代謝的藥物(如阿片類製劑)等。 
3.病理性 
主要見於下丘腦-垂體疾病、系統性疾病、異位泌乳素生成等原因。 
(1)下丘腦病變  如顱咽管瘤神經膠質瘤結節病、結核等壓迫垂體柄;顱腦放射治療後下丘腦功能受損。
(2)垂體疾病  泌乳素型垂體微腺瘤;垂體促生長激素腺瘤、促腎上腺皮質激素腺瘤;空蝶鞍綜合徵、結節病、肉芽腫病、炎性病變。 
(3)系統性疾病  原發性甲狀腺功能減退;慢性腎功能衰竭;嚴重肝病、肝硬化肝性腦病;某些腫瘤如腎上腺瘤、支氣管癌、卵巢囊性畸胎瘤
(4)神經源性  胸壁病變、帶狀皰疹神經炎和乳腺手術等。
(5)其他  多囊卵巢綜合徵。 
4.特發性 
特發性高泌乳素血症指血清泌乳素升高,通常<4.55nmol/L,垂體、中樞神經和系統檢查陰性,而伴有泌乳、月經稀發、閉經等癥狀。發病可能與泌乳素分子存在異型結構相關,病程具有自限性。

高催乳素血症臨床表現

1.泌乳
為高泌乳素血症主要臨床表現,約2/3患者會在非妊娠、非哺乳期出現泌乳,男性患者也可出現乳房發育和泌乳。分泌的乳汁似初乳樣或水樣、漿液樣,黃色或白色,多數情況下分泌量不多,通常只有在擠壓下才有乳汁流出,重者可自行流出。雖然泌乳與血液泌乳素水平增高有密切的關係,但是泌乳的量與泌乳素水平增高的程度無關。泌乳多見於垂體微腺瘤患者,約占70%;非腫瘤型高泌乳素血症只有30%會出現泌乳。
2.月經失調與閉經
患者可表現為月經紊亂、繼發閉經、性欲降低,嚴重者可出現生殖器萎縮、骨質疏鬆。當患者泌乳、月經量減少甚至閉經時,稱為閉經-溢乳綜合徵。多囊卵巢綜合徵患者常常伴有高泌乳素血症,除泌乳素升高外,血液雄激素水平也升高,同時也有肥胖、多毛、痤瘡和月經稀發等。
3.不孕與不育
多數高泌乳素血症是垂體微腺瘤引起,大約90%患者表現月經過少或閉經,也可以表現不孕,約占70%。男性可表現為性欲減低、精子質量下降和不育。
4.其他
垂體或顱內腫瘤性高泌乳素血症者還可有頭痛、視力模糊或視野缺失、失明復視、垂體功能低下;生長激素腺瘤所致者還可出現巨人症肢端肥大症;促腎上腺皮質激素腺瘤所致者還可出現Cushing病;促甲狀腺素瘤所致者還可出現甲亢以及無功能性瘤等。

高催乳素血症檢查

1.實驗室檢查
(1)靜息狀態下血清泌乳素測定  ①泌乳素正常範圍及高泌乳素血症的診斷標準  正常泌乳素水平≤1.14nmol/L(25μg/L,1μg=21.2mU/L),如超過1.14nmol/L為高泌乳素血症。②註意事項  測定血清泌乳素時需考慮其脈衝式釋放和食物(特別是高蛋白質飲食)增加其分泌的特性。每次檢查當日應空腹,當日晨禁性交;來院後休息1小時,在9~11am左右採血;可連續3天採血或同1天連續3次採血,以除外脈衝峰值,有利於高泌乳素分泌的判斷。對有藥物應用病史的患者,在不影響疾病治療的前提下,可以停用藥物48~72小時採血。如單純藥物引起的高泌乳素血症停藥後泌乳素值會下降。③病因分析  泌乳素升高但不超過4.55nmol/L(約2000mU/L),可能是藥物引起、雌激素作用或特發性高泌乳素;超過6.83nmol/L(約3000mU/L,高於正常值5倍)時可能有泌乳素腺瘤;典型泌乳素大腺瘤泌乳素超過11.38nmol/L(約5000mU/L),但泌乳素腺瘤可以發生在各種泌乳素水平;非泌乳素型垂體大腺瘤僅引起泌乳素水平輕度升高。
(2)泌乳素動態試驗  包括垂體興奮試驗和抑制試驗。泌乳素高於2.28nmol/L需檢查甲狀腺功能。興奮泌乳素分泌的藥物(如促甲狀腺素釋放激素、甲氧氯普胺、西咪替丁)或抑制泌乳素分泌的藥物(左旋多巴)可選擇性地用於觀察泌乳素動態變化。除溴隱亭抑制試驗外,垂體泌乳素腺瘤一般對興奮劑與抑製劑實驗泌乳素分泌無明顯變化,有助於鑒別特發性高泌乳素血症與垂體腺瘤。
1)興奮試驗  常用促甲狀腺素釋放激素垂體興奮試驗和氯丙嗪試驗兩種。①促甲狀腺素釋放激素垂體興奮試驗  應用促甲狀腺素釋放激素前,採血測定泌乳素的基礎值。靜脈註射促甲狀腺素釋放激素500μg,用藥30分鐘和60分鐘後再測血促甲狀腺激素和泌乳素。正常婦女應用促甲狀腺素釋放激素後,促甲狀腺激素增高2~4倍,泌乳素增高4倍。如果為泌乳素瘤,促甲狀腺素釋放激素的泌乳素的釋放效應低於正常。本實驗適用於泌乳素輕度增高(2.28nmol/L以內)的患者。②氯丙嗪試驗  氯丙嗪25~50mg肌內註射,60~90分鐘升高1倍,持續3小時。由於抑制多巴胺受體的功能,促進泌乳素分泌,使得泌乳素增高。如為垂體瘤泌乳素不升高。
2)抑制試驗  常用左旋多巴試驗和溴隱亭試驗。①左旋多巴試驗  左旋多巴500mg口服,2~3小時泌乳素明顯下降至<0.18nmol/L。左旋多巴系多巴胺的前體物質,通過多巴胺作用使泌乳素明顯下降,垂體瘤時泌乳素無波動。②溴隱亭試驗  溴隱亭2.5~5mg口服,2~4小時後,泌乳素降低50%以上,持續20~30小時,患高泌乳素血症和垂體微腺瘤時,服藥後泌乳素明顯降低。
(3)大分子泌乳素篩查  可用泌乳素層析、聚乙二醇免疫沉澱、凝膠過濾色譜法等方法,有助於排除大分子泌乳素異構體導致的高泌乳素血症。
(4)生殖內分泌激素測定  於月經第3天,在檢查泌乳素同時查血清中生殖激素卵泡生成激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、孕酮(P),以瞭解卵巢功能。正常血清FSH值為3~10U/L,如果FSH值超過11U/L時,提示卵巢儲備能力低下。FSH值超過25U/L時,提示卵巢早衰,雌激素水平正常或偏低;有時伴有LH和FSH低下或E2低下可能和閉經-溢乳綜合徵有關。如果T水平升高或LH/FSH的比值異常,則有助於多囊卵巢綜合徵診斷。如果T水平升高,註意結合超聲波檢查,排除卵巢男性化腫瘤、睾丸女性化腫瘤。
(5)垂體、甲狀腺、腎上腺等相關內分泌功能檢查  促甲狀腺素釋放激素、促甲狀腺激素和泌乳素升高,提示原發性甲狀腺功能低下;腎上腺功能低下時泌乳素也可升高;血生長激素、促腎上腺皮質激素測定可提示生長激素腺瘤和促腎上腺皮質激素腺瘤等。
(6)其他  選擇妊娠試驗除外懷孕等。
2.影像學檢查
有助於明確垂體及鞍區占位性病變,主要方法為頭顱/蝶鞍的影像學檢查(MRI或CT)。一般建議對於泌乳素>4.55nmol/L且無明確病因者應完善上述檢查;如血清泌乳素水平持續升高>9.1nmol/L則垂體泌乳素瘤可能性大。動態增強的垂體及鞍區MRI對具有分辨率高、多方位成像、無放射線損傷、可多次重覆進行的優點,能確診3mm以上甚至更小的微小腺瘤;對於較大病竈、病變區域鈣化和骨質結構的改變較MRI更敏感,有助於與顱咽管瘤相鑒別及手術入路的選擇。
3.神經眼科學檢查
對疑為鞍區腫瘤(如垂體瘤、顱咽管瘤等引起者)特別是較大病變者,應重點查視力、視野和眼底情況,評估腫瘤的大小和擴展方向,瞭解視神經、視交叉受影響程度。而對於1cm以內的垂體微腺瘤一般無需進行視野檢查。

高催乳素血症診斷

對高泌乳素血症患者的病因診斷,應區分功能性和器質性腫瘤。臨床醫生應通過仔細的病史採集、體格檢查和激素水平測定與影像學檢查,排除生理性、藥物性因素,明確高泌乳素水平的來源和是否存在病理性原因並給予相應的治療。
1.病史採集
對可疑患者詳細詢問病史,特別是針對性地從高泌乳素血症的生理性、病理性和藥理性這三方面瞭解患者可能的相關病史。詳細詢問有無月經稀發、閉經和黃體功能不全等,瞭解泌乳發生的時間、月經史、分娩和哺乳史、手術史和既往病史;詢問有無服用抗精神病藥物、鎮靜藥、止吐劑、胃動力藥、抗高血壓藥或避孕藥史;有無甲狀腺、腎、胸壁等疾病。激素測定採血時有無應激狀態如缺氧鍛煉、運動、性交、麻醉、疼痛、低血糖、手術、乳頭刺激、精神情緒波動或盆腔檢查等。
2.查體
擠壓乳房瞭解泌乳情況,全身檢查要註意視力、視野改變,有無多毛、肥胖、高血壓、胸壁病變等。

高催乳素血症治療

1.治療原則
除生理性和藥理性高泌乳素血症的因素外,應根據病理性高泌乳素血症血清泌乳素水平、臨床癥狀以及有無生育要求等進行選擇。對異位妊娠、惡性腫瘤、甲狀腺功能減退、腎功能衰竭等引起的異位泌乳素分泌需要針對原發病治療;若泌乳素輕度升高,月經規律又不欲生育者可暫行觀察;凡有閉經、低雌激素狀態、不育及垂體微腺瘤,或伴頭痛等,則應首選藥物治療。對垂體大腺瘤引起壓迫癥狀出現視野缺損、頭痛嘔吐或藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療者,可考慮採用手術治療;不適於手術者採用放療。
2.治療目標
抑制泌乳素分泌,恢復正常月經及排卵或受孕,減少乳汁分泌以及改善視覺障礙等。
3.藥物治療
高泌乳素血症的藥物治療主要包括麥角鹼衍生物,最常用者是多巴胺受體激動劑,以及輔助的促排卵藥物(欲生育患者)和激素替代治療。原則是從小劑量開始,逐漸遞增,以口服為主,如不能耐受口服者,可陰道給藥。用藥治療者應密切監測與隨訪。
(1)溴隱亭  溴隱亭是第一種選擇性多巴胺受體激動劑,目前仍是臨床上治療高泌乳素血症最有效的藥物,也可用於肢端肥大症及帕金森病的輔助治療。①副作用  副反應常見,但一般以噁心、幻覺、頭暈、頭痛、鼻塞便秘等為主,嚴重副作用為體位性低血壓。因其經膽汁排泄,故用藥前應註意檢查肝膽功能。②劑型  目前已有長效型肌內註射製劑及口服緩釋劑。註射用者可每月1次,起效快,可用於治療大腺瘤。③療程  一般用藥4周血泌乳素下降明顯,治療7~8周(平均5~7周)70%~90%的患者可恢復排卵性月經和泌乳停止。通常用藥3個月為1療程。④垂體瘤的治療  對於垂體大腺瘤,一般每日較大劑量溴隱亭可使腫瘤迅速縮小,但個別患者需要長期大劑量,若劑量增至10mg/d不能使腫瘤縮小(治療3個月後),尤其影響視力者,宜考慮手術治療。治療初3個月大腺瘤縮小,而血清泌乳素升高≥45.5nmol/L以上,應想到腫瘤的局部浸潤,即使手術治療也仍需溴隱亭的長期應用。⑤妊娠患者用藥  為備妊娠者的首選用藥。對於希望妊娠的患者,使用溴隱亭小劑量直至妊娠而停止,或僅在卵泡期用藥,待排卵後(B超監測)停藥,以防妊娠早期用藥過量。⑥停藥時機  註意避免戒斷現象致病情反覆,一般應將藥物以最低劑量維持,如果血清泌乳素水平正常且患者無癥狀2年以上,可嘗試停藥或間斷用多巴胺激動劑治療,停藥後3、6、12月或者每6個月檢測血泌乳素值,患者需註意癥狀再發時及時就診。
(2)卡麥角林  是近年新合成的一種特異性多巴胺D2受體激動劑,口服給藥,半衰期長,每周服1~2次即可,療效更強、胃腸反應輕,耐受性更好。口服1~2mg/w與溴隱亭5~10mg/d的療效相當,且前者停藥後泌乳素能較長時間地穩定在正常範圍,可作為不准備妊娠者或生理性溢乳及男性的一線藥物。
(3)喹高利特(諾果寧)  是一種非麥角鹼多巴胺受體激動劑,每天1次,睡前服用,主要用於對麥角鹼類藥物過敏以及對溴隱亭耐藥者。
(4)特殊情況的用藥  ①女性高泌乳素血症所致的不孕  溴隱亭對高泌乳素血症性不排卵是首選治療藥物,治療6個月約80%的患者排卵。黃體功能不全者40%~47%泌乳素輕度升高,而且部分泌乳素水平正常的黃體功能不全者可有“短暫性高泌乳素血症”,溴隱亭治療也有效。部分複發性流產是因高泌乳素血症或“隱性高泌乳素血症”引起,亦可使用溴隱亭治療。②男性高泌乳素血症所致的不育  男性高泌乳素血症表現有性欲減退、射精異常、陽痿和生精障礙等,性欲減退較為多見,血清泌乳素水平糾正後部分患者能恢復正常性欲。不育患者可根據精液及配偶情況,採取適當的輔助生殖技術解決生育問題。③擬懷孕和妊娠期間用藥  除非大腺瘤,藥物治療後誘導的妊娠對母嬰的危險都不大,其流產率、胎兒畸形率及雙胎率無明顯升高。合併妊娠時泌乳素水平較高者,仍應繼續服溴隱亭治療,直至妊娠後胎盤建立替代妊娠黃體的作用(約12周以上)。無論有無泌乳素瘤,一般分娩後10~12周複查。如孕期突然發生垂體意外,多數患者能用溴隱亭控制癥狀,但有時仍需手術。此外,妊娠也可能會促進高泌乳素血症患者恢復正常。
4.鞍區病變所致的高泌乳素血症的治療
(1)治療目的  ①控制或清除腫瘤、病變,消除或減輕壓迫,促進功能恢復;②降低高分泌激素,糾正代謝紊亂;③恢復和保護垂體及周圍敏感結構功能;④妥善處理合併症。
(2)治療方法  根據選擇藥物、手術、放射外科、化療等治療策略。
(3)各類病變的治療策略  
1)泌乳素腺瘤  目前多主張以藥物治療為首選;手術主要適用於有神經壓迫癥狀的大腺瘤、內分泌癥狀明顯的微小腺瘤、對多巴胺激動劑無反應或無法耐受的泌乳素腺瘤,也適於伴精神病等系統疾病,需長期服用可導致高泌乳素血症藥物的患者。此外,X刀、γ刀、質子刀也已成為泌乳素腺瘤的有效治療手段。
2)促腎上腺皮質激素腺瘤  可出現較為嚴重的系統性損害,且具有較高的放射治療抵抗,主張手術治療為主。
3)非功能性腺瘤  多為壓迫癥狀診斷,腫瘤體積相對較大,手術治療者較多;對無視路壓迫的患者也可進行放射外科治療。
4)顱咽管瘤  以手術治療為主要,可根據病變具體部位、生長方向、體積、成分等選擇經額下、翼點、終板、經蝶、胼胝體及皮層入路,術中採用顯微手術、內窺鏡、神經導航引導,可以更好地保護下丘腦、周圍神經血管,更徹底地分離切除腫瘤。對於遠離神經結構的複發實質性腫瘤,可採用放射外科治療;靠近敏感結構者可選擇立體定向放射治療。間質內放療適於無明顯視神經受壓或視力喪失多年的單個囊性腫瘤,但不適於實質性、囊實性、囊壁菲薄與多囊性腫瘤。對囊性腫瘤進行囊內化療可有較好療效。
5)鞍區生殖細胞瘤  手術全切能降低放、化療劑量,減少其副反應,延緩腫瘤複發時間。因其對放療非常敏感,大多在全部腫瘤野和較寬的圍腫瘤內進行總劑量50Gy、5~6周的分割放療分次照射;對多發病竈、腦脊液腫瘤細胞陽性、脊髓、腦室轉移者需要全中樞神經系統放射治療。低齡兒童的大野放射治療具有明顯的併發症,需慎重選擇,常結合化療或通過化療推遲放療。
6)其他鞍區病變  如腦膜瘤肉瘤樣病、視交叉部膠質瘤錯構瘤、轉移瘤、結節病、肉芽腫病變、腦血管疾病、空蝶鞍及炎症性病變等,高泌乳素血症僅為下丘腦或垂體柄損害的表現,應通過手術治療積極處理原發病;腫瘤殘留或惡性腫瘤者需結合放射治療,低齡兒童必要時結合化療或通過化療推遲放療;未構成視路壓迫的小腫瘤、(動靜脈畸形)AVM可採用放射外科治療。