先天性腎病綜合徵

先天性腎病綜合徵概述

先天性腎病綜合徵(CNS)是由一組疾病構成,主要的臨床特點是出生後(三個月內)即出現符合腎病綜合徵(大量蛋白尿、低蛋白血症、嚴重水腫高脂血症)的臨床表現。腎病綜合征發生時間和嚴重程度,在不同的疾病間差異很大。
除了先天性腎病綜合徵芬蘭型和非芬蘭型(均為常染色體隱性遺傳)以外,目前的研究表明家族性腎病綜合徵至少有三個致病基因,分別為NPHS1(其基因產物命名為Nephrin,位於19q13)、NPHS2(其基因產物命名為Podocin,位於1q25-31)及位於11q21-22區域目前尚未命名的基因。以往多根據腎病綜合征發生的早晚及嚴重程度進行分型。隨著不斷發現引起先天性腎病綜合徵的致病基因,更多學者傾向於根據致病基因進行分型。

先天性腎病綜合徵病因

根據病因先天性腎病綜合徵可分為原發性(遺傳性)和繼發性(非遺傳性)。原發性常因基因突變所致,繼發性多因宮內感染或母親疾病等因素所致。

先天性腎病綜合徵臨床表現及治療

1.先天性腎病綜合徵芬蘭型
該疾病致病基因為NPHS1(19q13.1),編碼nephrin是腎小球上皮細胞足突之間裂隙膜的重要組成部分。在芬蘭,94%的NPHS1的基因突變為Fin-主要型(Fin-major)和Fin-次要型(Fin-minor)。這兩種突變可使nephrin表達缺失,引起嚴重的臨床癥狀。攜帶這兩種突變的患兒接受腎移植後,20%會產生nephrin的抗體,再次出現大量蛋白尿。
屬常染色體隱性遺傳,芬蘭人群中最常見,亞洲人少見。患兒在子宮內即出現癥狀,新生兒低體重,出生後不久即出現嚴重的腎病綜合徵,迅速發展為腎小球硬化,激素和免疫抑製劑無效,新生兒多於產後6個月內死於嚴重的併發症。 
臨床癥狀典型易鑒別,也可通過基因診斷與其他的新生兒腎病綜合徵鑒別。給予充分的支持治療,可延長生命,但是3~8歲之間進展為終末期腎衰竭。惟一有效的治療方式是腎移植。
2.先天性腎病綜合徵-常染色體隱性遺傳的激素抵抗型
目前公認的致病基因為NPHS2(1q25-32),編碼podocin,與Nephrin共同構成裂隙膜。
多在3個月到5歲時出現腎病綜合徵,腎臟病理早期為微小病變樣改變,隨後可出現局竈節段性腎小球硬化。類固醇激素治療無效,出現癥狀後,迅速進展到終末期腎衰竭,需腎臟替代腎治療,移植後很少複發。對具有該型臨床特點的患兒應進行podocin的突變篩查,可避免過度治療。
3.Denys-Drash綜合徵(DDS)
先天性腎病綜合徵合併男性假兩性畸形(XY)和Wilms’瘤,表型為女性的嬰兒合併DDS的情況也有報道。該綜合徵與WT1(11p13)基因突變有關,患者幾乎均為突變雜合子,WT1基因定位於編碼一種轉錄因子,該轉錄因子在腎臟和性腺的發育中起關鍵作用。腎髒的癥狀多在出生後或幾個月內發生,特征性的改變為系膜區硬化。到目前為止,腎移植是惟一有效的治療手段。

先天性腎病綜合徵檢查

1.羊水甲胎蛋白(AFP)水平增高
是CNS患兒的特征性改變,由於在宮內排蛋白尿,在妊娠16~22周時,羊水的AFP水平增高;先天性神經管發育不全,也可出現羊水AFP水平增高,但其膽鹼酯酶水平常同時增高可資鑒別。
2.尿的改變
患兒常有蛋白尿,可表現為大量蛋白尿及鏡下血尿。起初蛋白尿為高選擇性,而後漸變成非選擇性。
3.低蛋白血症
CNS患兒血白蛋白水平很低,通常少於10g/L。
4.腎功能不全
病初腎功能正常,但能迅速進展至腎衰竭,血尿素氮、肌酐升高以及血紅細胞增多。
5.其他
應常規做B超、影像學檢查等。繼發性CNS同時有原發疾病的實驗室檢查特點,如先天性梅毒,VDRL試驗陽性;弓形蟲、肝炎病毒感染,其抗體滴度升高。
腎活檢檢查可見以下改變:
1.光鏡
在疾病的早期階段,腎小球可能正常,也可能呈現局竈節段性硬化,系膜細胞及系膜基質增生;腎小管呈現囊性擴張。
2.免疫熒光
早期正常;晚期在系膜區可有少量的IgM和C3沉積。可以是陰性,在系膜區或硬化的腎小球區域可能有IgM、C1q、C3沉積。
3.電鏡
內皮細胞腫脹,上皮細胞足突融合,基膜皺縮等。基膜不規則增厚,正常的三層結構代之以一層雜亂無章、透明的、電子緻密物,在基膜可見到大量的細絲狀物質,足突融合,系膜基質膨脹。

先天性腎病綜合徵診斷

診斷依據臨床表現、病理改變及家族史。母體血及羊水中α-甲胎蛋白增高、陽性家族史有助於產前診斷。在診斷先天性腎病綜合徵時必須排除風疹病毒、巨細胞病毒、梅毒和弓形蟲等宮內感染所致腎病。也須註意與早期起病的原發性腎病綜合徵鑒別。某些先天性綜合徵,如Drash綜合徵、一髕綜合徵和小頭畸形等也可並有腎病綜合徵。非芬蘭型少見,起病稍晚,病程表現為瀰漫性腎小球系膜硬化,膜性腎病,局竈性腎小球硬化不等。