特發性肺纖維化

特發性肺纖維化概述

特發性肺纖維化(IPF)是一種原因不明、以瀰漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特征的疾病。按病程有急性、亞急性和慢性之分,本病多為散髮,估計發病率3~5/10萬,占所有間質性肺病的65%左右。見於各年齡組,而作出診斷常在50~70歲之間,男女比例1.5~2∶1。預後不良,早期病例即使對激素治療有反應,生存期一般也僅有5年。
作為一種慢性間質性肺炎,IPF起病隱匿、病情逐漸加重,也可表現為急性加重。有研究指出,IPF患者1年、3年急性加重發生率為14.2%和20.7%,65~70歲男性IPF患者更易出現急性加重。IPF急性加重臨床表現包括呼吸困難咳嗽迅速惡化、低熱、氣體交換指標明顯下降,影像學提示新的滲出性改變。幾乎所有IPF急性加重患者的肺泡灌洗液檢查均表現為中性粒細胞升高。診斷基於IPF 患者在30天內出現不明原因病情加重,結合影像學表現並且除外肺部感染、心功能不全肺栓塞或藥物因素誘發的急性肺損傷等。
IPF急性加重病理表現為尋常型間質性肺炎基礎上出現瀰漫性肺泡損傷,部分患者同時出現機化性肺炎改變,這與急性呼吸窘迫綜合徵急性間質性肺炎有相似之處,需仔細鑒別。如IPF急性加重患者循環纖維細胞數在急性加重期明顯升高,而急性呼吸窘迫綜合徵與健康對照或穩定期IPF患者無明顯差異。一些與肺泡Ⅱ型上皮細胞受損和(或)增殖、血管內皮細胞損傷及膠原沉著相關的生物標誌物在IPF急性加重患者明顯升高,提示與肺泡上皮損傷和異常修複有關。
2013年《美國呼吸與危重症醫學雜誌》發表IIP最新分類:主要的特發性間質性肺炎、少見的特發性間質性肺炎和未分類的特發性間質性肺炎。主要的特發性間質性肺炎分為三類:①慢性纖維化性間質性肺炎,包括IPF和特發性非特異性間質性肺炎;②吸煙相關性間質性肺炎,包括閉塞性細支氣管炎並間質性肺炎和脫屑性間質性肺炎;③急性或亞急性間質性肺炎,包括隱源性機化性肺炎和急性間質性肺炎。少見的特發性間質性肺炎包含特發性淋巴細胞性間質性肺炎、特發性胸膜肺實質彈力纖維增生症及一些臨床未能命名的病理改變。

特發性肺纖維化病因

IPF病因不明,發病機制亦未完全闡明,但有足夠證據表明與免疫炎症損傷有關。不同標本所顯示的免疫炎症反應特征不盡一致,周圍血所反映出的是免疫異常比較突出,而支氣管肺泡灌洗液顯示炎症反應為主,而肺局部組織的異常又有所不同。因此在評估各種研究資料需要考慮到這種差異。目前認為,肺泡上皮細胞損傷和異常修複是導致肺纖維化的主要機制。損傷發生後,修複過程中不能完成正常的再上皮化過程,進而導致肺泡-毛細血管損傷。這一過程誘發細胞因子產生,成纖維細胞錶面表達細胞因子受體,在細胞因子作用下聚集到損傷部位並增殖。

特發性肺纖維化臨床表現

約15%的IPF病例呈急性,因上呼吸道感染就診而發現進行性呼吸困難加重,多於6個月內死於呼吸循環衰竭。絕大多數IPF為慢性型(可能尚有介於中間的亞急性型),雖稱慢性平均生存時間也只有3.2年。慢性型似乎並非急性型演變而來,確切關係尚不瞭解。
1.主要癥狀
(1)呼吸困難  勞力性呼吸困難併進行性加重、呼吸淺速可有鼻翼搧動和輔助肌參與呼吸,但大多沒有端坐呼吸
(2)咳嗽、咳痰  早期無咳嗽,後可有乾咳或少量黏液痰,易有繼發感染。出現黏液膿性痰或膿痰,偶見血痰。
(3)全身癥狀  可有消瘦乏力、食欲不振、關節酸痛等,一般比較少見,急性型可有發熱
2.常見體徵
(1)呼吸困難和發紺。
(2)胸廓擴張和膈肌活動度降低。
(3)兩肺中下部Velcro啰音,具有一定特征性。
(4)杵狀指趾。
(5)終末期呼吸衰竭右心衰竭相應徵象。

特發性肺纖維化檢查

1.影像學檢查
(1)常規X線  胸片攝片技術須註意穿透條件適當,應用中度增感屏,聚焦要小。早期肺泡炎X線上不能顯示異常;隨病變進展,X線表現出雲霧狀、隱約可見微小點狀的瀰漫性陰影,猶如磨玻璃。進一步進展則見纖維化愈趨明顯,從纖細的網織狀到粗大網織狀,或呈網織結節狀。晚期更有大小不等的囊狀改變,即蜂窩肺。肺容積縮小,膈肌上抬,葉間裂移位。
(2)CT  對比分辨率優於X線,應用高分辨CT(HRCT)可進一步提高空間分辨率,對於IPF的診斷,特別是早期肺泡炎與纖維化鑒別及蜂窩肺的發現極有幫助。
(3)核素  IPF常有肺泡毛細血管膜通透性增高。核素技術吸入99mTc-DTPA氣溶膠測定肺上皮通透性(LEP)可見T1/2縮短,有助於早期發現和診斷間質性肺病,對於IPF並無特異性。
2.肺功能檢查
IPF 的典型肺功能改變包括限制型通氣損害、肺容量縮小、肺順應性降低和彌散量降低。嚴重者出現PaO2下降和PA-aO2增寬。肺功能檢查與影像學技術有助於早期診斷,特別是運動試驗在影像學異常出現前即有彌散量降低和低氧血症。肺功能檢查可作動態觀察,對病情估價很有幫助,用於考核療效可能也是有用的。同樣,IPF的肺功能異常沒有特異性,無鑒別診斷價值。
3.支氣管肺泡灌洗
支氣管肺泡灌洗回收液細胞總數增高,而中性粒細胞比例增加是IPF比較典型的改變,對診斷有幫助。目前仍主要用於研究。
4.肺活檢
IPF早、中期的組織學改變有一定特點,而間質性肺病病因多包括許多有明確病因可尋者,因此肺活檢對於本病確診和活動性評價十分有意義。首選應用纖支鏡作TBLB,但標本小,診斷有時尚有困難。必要時宜胸腔鏡或開胸肺活檢。

特發性肺纖維化診斷

診斷主要根據臨床特征、胸部影像學表現、肺通氣及彌散功能、病理活檢及排除其他已知原因導致的ILD。根據是否有外科肺活檢的結果,有2種確診標準。
1.確診標準一
(1)外科肺活檢顯示組織學符合尋常型間質性肺炎的改變。
(2)同時具備下列條件:①排除其他已知的可引起ILD的疾病,如藥物中毒、職業環境性接觸和結締組織病等。②肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降。③常規X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分佈為主的網狀改變或伴蜂窩肺,可伴有少量磨玻璃樣陰影。
2.確診標準二
無外科肺活檢時,需要符合下列所有4條主要指標和3條以上的次要指標。
(1)主要指標  ①除外已知原因的ILD,如某些藥物毒性作用、職業環境接觸史和結締組織病等。②肺功能表現異常,包括限制性通氣功能障礙[肺活量(VC)減少,而FEV1/FVC正常或增加]和(或)氣體交換障礙[靜態/運動時P(A-a)O2增加或DLco降低]。③胸部HRCT表現為雙下肺和胸膜下分佈為主的網狀改變或伴蜂窩肺,可伴有極少量磨玻璃樣陰影。④經纖維支氣管鏡肺活檢(TBLB)或支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查不支持其他疾病的診斷。
(2)次要診斷條件  ①年齡>50歲。②隱匿起病或無明確原因的進行性呼吸困難。③病程≥3個月。④雙肺聽診可聞及吸氣性Velcro啰音。

特發性肺纖維化治療

1.激素治療
IPF激素治療仍有爭議。但是由於缺少肯定的或特異性的治療,在活動性IPF、甚至不能確定活動性但無激素禁忌證者,激素仍被許多作者所推薦。在急性病例用糖皮質激素,通常激素反應不佳或有禁忌時則加用或改用環磷酰胺。激素治療對1/5~1 /4病人有客觀指標改善,半數病人臨床癥狀有所減輕。潑尼松亦可與硫唑嘌呤聯合用於單一激素反應不佳者。IPF可能是肺移植最好適應證之一,尚在深入研究中。
2011年發佈的IPF診治指南指出,目前尚無肯定有效的IPF治療藥物,對症治療、吸氧、康復鍛煉、防治併發症是可用的策略。近2年新發表關於IPF治療的Meta分析多集中於吡啡尼酮的療效。該藥可減緩肺功能下降、提高生存率並有較好的耐受性,成為目前治療IPF的最有臨床前景藥物之一
但在治療期間,要註意併發肺結核,應及時診治。老年病人,發紺、杵狀指、低氧血症,胸片示廣泛肺纖維化,蜂窩肺者,只對症治療,吸氧,不宜用糖皮質激素。皮質激素無效或不能接受者,可應用免疫抑製劑如小劑量硫唑嘌呤。繼發感染常是病情惡化、導致死亡的因素,故預防和及時控制呼吸道感染是治療中不可忽視的環節。
2.治療新進展
目前研究發現有望對IPF產生療效的藥物主要包括:細胞因子拮抗劑、抗氧化劑、成纖維細胞生長因子抑製劑、白細胞介素抑製劑、二磷酸鹽甚至基因治療等,它們通過阻止肺成纖維細胞增殖及過度分泌膠原,而干預肺纖維化的形成。
(1)秋水仙鹼:秋水仙鹼能在體外和動物模型中抑制膠原合成,具有抗炎、抗纖維化作用,能抑制中心粒細胞的趨化、成纖維細胞的增殖、纖維黏連蛋白的釋放和膠原的合成,使多種酶恢復到正常水平。耐受性良好,但也有研究表明秋水仙鹼不能改善肺纖維化的預後。還有研究表明秋水仙鹼和激素合用並不比單用激素效果好,單用秋水仙鹼和單用激素效果相似,唯一優點是副作用較激素小。
(2)紅黴素:近來研究發現紅黴素具有抗炎和免疫調節作用,在間質性肺病中通過抑制中心粒細胞功能來實現抑制肺泡炎的作用。肺間質纖維化早期肺泡炎階段,中心粒細胞遷徙及在肺泡腔內聚集是肺泡炎形成的中心環節。紅黴素抗纖維化作用在於抑制中心粒細胞向肺內聚集,減少其反應性氧自由基和膠原酶的釋放,從而達到治療IPF的目的,其可能的機制是作用於細胞內信號傳導系統,直接或間接降低細胞趨化性,抑制肺泡炎的發生,並抑制細胞因子(IL-1,TNF-α)的表達,阻止肺纖維化的發展。小劑量療效更佳。
(3)細胞因子拮抗劑:關於細胞因子拮抗劑干預肺纖維化主要集中在巨噬細胞所釋放的細胞因子上,如TGF-β、TNF-α、PDGF、胰島素樣生長因子(IGF-1)、IL-1和IL-8等,但大都限於試驗階段。γ-干擾素也是一種抗肺纖維化的細胞因子,它能抑製成纖維細胞增殖和膠原合成,可明顯抑制博來霉素致肺纖維化大鼠的纖維化進展。
(4)抗氧化劑:氧化-抗氧化失衡是IPF肺損傷機制之一。其中作為化痰藥物而廣泛使用的N-乙酰半胱氨酸(NAC)在近來作為抗氧化劑逐漸受到人們的重視,NAC經過乙酰化形成半胱氨酸,而半胱氨酸正是細胞合成谷胱苷肽(GSH)的前體,在體內轉化成GSH,GSH是肺內主要抗氧化系統的組成部分,對肺損傷起到保護作用。
(5)D-青黴胺:青黴胺在博來霉素和放射誘發肺炎的動物模型中能減少膠原沉積,治療IPF時偶有治療反應,但缺乏控制性研究。
(6)其他尚處於研究階段的治療藥物:氨喋呤、chlorambucil、colchicine、鬆弛素(增加前膠原酶)、吡非尼酮(抗炎鎮痛藥)、滷夫酮(抑制膠原合成)、舒拉明(纖維化前細胞因子抑製劑)和前列腺素E(抑制膠原產生)等。
3.肺移植                                                                         
是肺纖維化終末期患者治療方法之一。近年來免疫抑製劑的研究進展和器官移植水平的提高,為肺移植創造了條件。對肺功能進行性下降的患者應盡可能進行肺移植手術。
4.其他  
對存在低氧血症者應予以氧療;併進行呼吸功能的康復訓練。

特發性肺纖維化預防

1.由於本病的病程緩慢,醫務人員應認真檢查明確診斷。
2.要鼓勵患者樹立戰勝疾病的信心,積極配合治療。
3.加強體育鍛煉,增強抗病能力,冬季應註意保暖。
4.註意調劑飲食增加營養;吸煙者必須戒煙。