兒童X-連鎖淋巴細胞異常增生症

兒童X-連鎖淋巴細胞異常增生症概述

X-連鎖淋巴細胞異常增生症(XLP)為一種罕見的T、B淋巴細胞均發生缺陷的聯合免疫缺陷病,患者對Epstein-Barr病毒(EB病毒)高度易感。EBV感染前臨床癥狀輕微,早期診斷困難。EB病毒(EBV)感染後可導致各種免疫細胞功能改變,尤其是CD8+T淋巴細胞、NK細胞和NKT細胞的細胞毒性作用減弱從而誘發致死性噬血淋巴組織細胞增生症(HIH)或爆發性傳染性單核細胞增多症(FIM),死亡率極高。

兒童X-連鎖淋巴細胞異常增生症病因

致病原因是X染色體SH2D1A基因突變所致。突變基因定位於Xq25,包括4個外顯子。其標記範圍為DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100。

兒童X-連鎖淋巴細胞異常增生症臨床表現

XLP患者僅對EBV特別敏感,對其他皰疹病毒如單純皰疹病毒、巨細胞病毒和6型皰疹病毒的免疫反應正常。臨床表現可歸納為5種類型:
1.爆發性傳染性單核細胞增多症伴有病毒相關的噬血綜合徵(VAHS)
VAHS發生於90%的FIM男孩和近一半的XLP患兒。總體來說大約占全部患者的58%,是最為常見的類型。發生於5~17歲(平均年齡2.5歲),發作後平均生存時間為32天,大多數在EBV感染後1個月內死亡。表現為CD8+T細胞、EBV感染B細胞和巨噬細胞大量增生併在全身各臟器浸潤,造成爆發性肝炎和骨髓增生不良。其他受累組織有脾廣泛白質壞死、腦血管周圍單核細胞浸潤、輕型單核細胞心肌炎,輕型間質性腎炎和胸腺細胞缺乏和內皮細胞壞死。全身性大量吞噬了紅細胞和核碎片的組織細胞浸潤是VAHS的特點。大約89%的受感染男孩出現肝衰竭,81%患者出現貧血,93%的患者出現血小板功能不全。肝衰竭導致肝性腦病或中樞神經系統、胃腸道或肺出血是引起死亡的常見原因。
2.異常丙種球蛋白血症
此型較為常見,在攜帶XLP基因的男性中發病率為占31%,一般於7~9歲時發病。於EBV感染後,常有不同程度的低免疫球蛋白G(IgG)血症,也可有免疫球蛋白M(IgM)增高。淋巴組織(淋巴結、脾白質、胸腺、骨髓)可發生壞死、鈣化和缺失。此類患者可通過靜脈輸註丙種球蛋白使癥狀得到改善。
3.惡性淋巴瘤
在攜帶XLP基因的男性中有30%發現惡性淋巴瘤。患者常合併異常丙種球蛋白血症和(或)FIM,一般於4~6歲時起病。淋巴瘤總是發生於淋巴結以外部位,大約75%位於腸道回盲部,少部分侵犯中樞神經系統、肝臟和腎臟。大約90%為B細胞起源的,以Burkitt淋巴瘤為主,少數為T細胞起源的(約6%)。
4.再生障礙性貧血
約占3%。少部分患兒在EBV感染後發展為單純性再生障礙性貧血(全血細胞性貧血或純紅細胞再障),其發病機制尚不明確。
5.血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫
約占3%。發展為淋巴樣脈管炎而致動脈瘤或動脈壁擴張性損壞。可表現為肺部T細胞和中樞神經系統淋巴瘤肉芽腫。淋巴細胞增殖主要為CD4+T細胞活化的結果,與EBV感染可能無關。

兒童X-連鎖淋巴細胞異常增生症檢查

1.EBV感染前的實驗室檢查
一般而言,本病在EBV感染前無任何實驗室異常,僅部分病兒呈現不同程度的免疫球蛋白異常。此階段確診應依賴於主要致病基因:SH2D1A基因突變分析。
2.EBV感染後的實驗室檢查
(1)血液學改變  外周血和骨髓在EBV感染後的不同時期表現不同。
(2)免疫學檢查  EBV感染的早期,外周血T細胞和B細胞數量正常,但部分患兒淋巴細胞增殖反應下降,多數患兒CD8+T細胞數量增多,CD4+/CD8+T細胞比率降低,低免疫球蛋白血症和抗體反應低下。
T細胞分泌干擾素-γ(IFN-γ)的能力下降,而合成IL-2的功能正常。自然殺傷細胞(NK細胞)功能在EBV感染前正常,感染時增高,而感染後降低。皮膚遲發反應呈陰性。
3.病毒學檢查
XLP患者初次EBV感染的異常反應包括抗EBV核抗原(EBNA)抗體滴度下降或缺乏,抗EBV殼抗原(VCA)抗體滴度變化不一,PCR技術檢測EBV基因組或組織化學染色發現淋巴組織中存在EBNA,可明確EBV感染(陽性率可達100%)。
4.其他檢查
FIM急性期時,肝功能異常包括血清轉氨酶、乳酸脫氫酶和膽紅素升高。噬異凝集反應陽性。
應常規做X線檢查、B超檢查、腦CT檢查等,以瞭解心、肝、脾、腎、腦及腸(回盲區)的病變情況。

兒童X-連鎖淋巴細胞異常增生症診斷

1.確診標準
2個或2個以上姨表關係的男性患者於EBV感染後表現為XLP的任何一種臨床表型。
2.疑診標準
(1)主要指標  男性患兒的基因分析證實存在XLP位點突變相關標記;或男性患兒於EBV感染後出現XLP臨床癥狀;
(2)次要指標  EBV感染前高IgA或IgM血症及低IgG1或IgG3;EBV感染後抗EBNA抗體出現弱或缺如;第二次與噬菌體φX174接觸後不能發生lgM-IgG轉換。單個患者符合2項主要指標或1項主要指標和2項次要指標者,可確診為XLP。
3.可疑人群
任何與XLP患者有姨表關係的男性均為高位人群。

兒童X-連鎖淋巴細胞異常增生症治療

1.EBV感染前的預防性治療
可定期註射富含EBV抗體的免疫球蛋白,以預防FIM的發生,但其效果並不可靠。不宜接種EBV疫苗,以防發生全身疫苗擴散。同種異體造血乾細胞移植是惟一能治愈XLP的方法,但宜於15歲前進行。因此早診斷、早期進行移植是改善患者預後的關鍵。
2.FIM的治療
應用大劑量丙種球蛋白、抗病毒藥物效果並不理想。近年來發現依托泊苷具有抑制巨噬細胞活性,可用於VAHS和骨髓再生危象。環孢素已被成功地用於嚴重急性FIM/VAHS或XLP再障危象的治療。
3.低IgG血症的治療
給予規範的IVIG替代治療,以預防反覆細菌和病毒性感染,但不能防止日後發生再生障礙性貧血和淋巴瘤。