庫欣綜合徵

庫欣綜合徵概述

庫欣綜合徵(Cushing syndrome,CS)又稱皮質醇增多症(hypercortisolism),過去曾譯為柯興綜合徵。是由於多種原因引起的腎上腺皮質長期分泌過多糖皮質激素所產生的臨床癥候群,也稱為內源性庫欣綜合徵。高發年齡在20~40歲,男女發病率之比約為1:3。按其病因可分為促腎上腺皮質激素(ACTH)依賴型和非依賴型兩種。主要表現為滿月臉、多血質外貌、向心性肥胖痤瘡、紫紋、高血壓、繼發性糖尿病骨質疏鬆等。此外,長期應用大劑量糖皮質激素或長期酗酒也可引起類似庫欣綜合徵的臨床表現,稱為外源性、藥源性或類庫欣綜合徵。

庫欣綜合徵病因

1.垂體分泌ACTH過多
垂體瘤或下丘腦-垂體功能紊亂導致的ACTH分泌過多,刺激雙側腎上腺皮質增生,至皮質醇分泌增多,產生相應的臨床癥狀,是庫欣綜合徵最常見的原因,約占60%~70%,又稱為庫欣病。
2.原發性腎上腺皮質腫瘤
大多為良性的腎上腺皮質腺瘤,少數為惡性的腺癌。腫瘤的生長和分泌腎上腺皮質激素是自主性的,不受ACTH的控制。由於腫瘤分泌了大量的皮質激素,反饋抑制了垂體的分泌功能,使血漿ACTH濃度降低,非腫瘤部分的正常腎上腺皮質明顯萎縮。
3.垂體外腫瘤分泌過多ACTH
部分垂體-腎上腺外的腫瘤,可分泌類似ACTH活性的物質,進而引起本病。常見的有燕麥細胞小細胞肺癌胸腺癌、胰腺或胰島細胞癌、嗜鉻細胞瘤神經母細胞瘤狀腺髓樣癌、神經節及副神經節瘤、支氣管腺癌及類癌卵巢癌前列腺癌等。
4.其他
原發性色素結節性腎上腺病、ACTH非依賴性大結節增生、異位CRH綜合徵等也是較為罕見的引起庫欣綜合徵的疾病。

庫欣綜合徵臨床表現

典型的庫欣綜合徵的臨床表現主要是由於皮質醇分泌的長期過多引起蛋白質、脂肪、糖、電解質代謝的嚴重紊亂及干擾了多種其他激素的分泌。此外,ACTH分泌過多及其他腎上腺皮質激素的過量分泌也會引起相應的臨床表現。
1.向心性肥胖
多數為輕至中度肥胖,極少有重度肥胖。有些臉部及軀幹偏胖,但體重在正常範圍。典型的向心性肥胖指臉部及軀幹部胖,但四肢包括臀部不胖。滿月臉、水牛背、懸垂腹和鎖骨上窩脂肪墊是庫欣綜合徵的特征性臨床表現。少數患者尤其是兒童可表現為均勻性肥胖。
2.糖尿病和糖耐量低減
約有半數患者有糖耐量低減,約20%有顯性糖尿病。高皮質醇血症使糖原異生作用加強,還可對抗胰島素的作用,使細胞對葡萄糖的利用減少。於是血糖上升,糖耐量低減,以致糖尿病。如果患者有潛在的糖尿病傾向,則糖尿病更易表現出來。很少會出現酮症酸中毒
3.負氮平衡引起的臨床表現
蛋白質分解加速,合成減少,因而機體長期處於負氮平衡狀態,臨床上表現為蛋白質過度消耗狀態。全身肌肉萎縮,以四肢肌肉萎縮更為明顯。兒童患者生長髮育停滯。因膠原蛋白減少而出現皮膚菲薄,呈透明樣。在下腹部、臀外側、大腿內側、腋窩周圍和乳房等處,可出現典型的對稱性皮膚紫紋。皮膚毛細血管脆性增加而易有瘀斑,以上臂、手背、大腿內側多見。皮膚傷口不易愈合。
4.高血壓
約3/4以上的庫欣綜合徵患者會出現高血壓。血壓一般為輕至中度升高,病程長者,血壓升高嚴重程度也增加。長期高血壓還可引起心、腎、視網膜的病變,嚴重者可出現心力衰竭和腦血管意外。
5.骨質疏鬆
約50%的患者可出現骨質疏鬆,表現為腰背痛,易有病理性骨折,骨折的好發部位是肋骨和胸腰椎。
6.性腺功能紊亂
高皮質醇血症不僅直接影響性腺,還可對下丘腦-腺垂體的促性腺激素分泌有抑制,因而庫欣綜合徵患者性腺功能均明顯低下。女性表現為月經紊亂,繼發閉經,極少有正常排卵。男性表現為性功能低下,陽痿
除腎上腺皮質腺瘤外,其他原因的庫欣綜合徵均有不同程度的腎上腺弱雄激素,如去氫表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。這些激素本身雄性素作用不強,但可在外周組織轉化為睾酮。其結果是庫欣綜合徵患者常有痤瘡,多毛,一般為細毳毛,分佈於面部、頜下、腹部和腰背部。腎上腺皮質腺癌的女性約20%出現女子男性化的表現。脫髮、頭皮多油很常見。這些弱雄激素還可抑制下丘腦-垂體-性腺軸,是性腺功能低下的另一原因。
7.精神癥狀
多數患者有精神癥狀,但一般較輕,表現為欣快感、失眠、註意力不集中、情緒不穩定、煩躁易怒、焦慮、抑鬱、記憶力減退。少數患者會出現類似躁狂、抑鬱或精神分裂症樣的表現。
8.易有感染
庫欣綜合徵患者免疫功能受到抑制,易有各種感染,如皮膚毛囊炎牙周炎、泌尿系感染、甲癬體癬等等。原有的已經穩定的結核病竈有可能活動。同時感染不易控制,可發展為敗血症毒血症
9.高尿鈣和腎結石
高皮質醇血症時小腸對鈣的吸收受影響,但骨鈣被動員,大量鈣離子進入血液後從尿中排出。因而,血鈣雖在正常低限或低於正常,但尿鈣排量增加,易出現泌尿系結石
10.其他
庫欣綜合徵患者常有結合膜水腫,有的還可能有輕度突眼。皮膚顏色加深,有色素沉著;皮質醇刺激骨髓,使紅細胞生成增多,患者可表現為多血質、臉紅、唇紫和舌質瘀紫等。腎上腺皮質腺癌或重症增生型或異源性ACTH綜合徵患者,可出現明顯的低鉀低氯性鹼中毒。極少數患者可因鈉瀦留而有輕度水腫。

庫欣綜合徵檢查

(一)篩查
推薦對以下人群進行庫欣綜合徵的篩查:①年輕患者出現骨質疏鬆、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現;②具有庫欣綜合徵的臨床表現,且進行性加重,特別是有典型癥狀如肌病、多血質、紫紋、瘀斑和皮膚變薄的患者;③體重增加而身高百分位下降,生長停滯的肥胖兒童;④腎上腺意外瘤患者。
(二)定性診斷檢查
1.血漿皮質醇水平和晝夜節律測定
正常人皮質醇呈脈衝式分泌,有明顯的晝夜節律。庫欣綜合徵患者血漿皮質醇水平增高且晝夜節律消失。
2.24h尿游離皮質醇(UFC)測定
測定24hUFC可避免血皮質醇的瞬時變化,也可避免受血中皮質類固醇結合球蛋白濃度的影響,對庫欣綜合徵的診斷有較大的價值,診斷符合率約為98%,但一定要準確留取24h尿量,並且避免服用影響尿皮質醇測定的藥物。
3.地塞米松抑制試驗
這是確診庫欣綜合徵的必需實驗。不論是經典的小劑量地塞米松抑制試驗(LDDST),還是簡化的過夜法,其診斷符合率都在90%以上。
4.午夜唾液皮質醇測定
因唾液中只存在游離狀態的皮質醇,並與血中游離皮質醇濃度平行,且不受唾液流率的影響,故唾液皮質醇水平的晝夜節律改變和午夜皮質醇低谷消失是庫欣綜合徵患者較穩定的生化改變。其敏感性和特異性均可達95%~98%。
(三)病因診斷檢查
1.大劑量地塞米松抑制試驗
是目前用於確定過量ACTH來源的主要方法,服藥後UFC或血皮質醇水平被抑制50%以上為陽性。庫欣病患者在服藥第二日UFC(尿自由皮質醇)或17-羥皮質類固醇水平可以被抑制到對照日的50%以下,其診斷符合率約為80%;而腎上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下;異位ACTH綜合徵患者大多不被抑制,但某些支氣管類癌患者例外。過夜大劑量地塞米松抑制試驗的結果與經典法相似,且有快速、簡便的優點。
2.血漿ACTH水平測定
腎上腺皮質腫瘤不論良性還是惡性,其血漿ACTH水平均低於正常值低限,而ACTH依賴性的庫欣病及異位ACTH綜合徵患者,其血漿ACTH水平均有不同程度的升高。因此,血漿ACTH水平測定對鑒別ACTH依賴性和非依賴性有肯定的診斷意義,但對鑒別是來源於垂體性還是異位的ACTH分泌增多卻僅能作為參考。
3.去氨加壓素(DDAVP)興奮試驗
去氨加壓素是V2和V3血管加壓素受體激動劑,可用於鑒別庫欣病和異位ACTH綜合徵。該試驗是CRH興奮試驗的替代試驗,敏感性及特異性均低於CRH興奮試驗,用於無法獲得CRH試劑時。
4.CRH(促腎上腺皮質激素釋放激素)興奮試驗
給垂體性庫欣病患者靜脈註射合成的羊或人CRH後,血ACTH及皮質醇水平均顯著上升,其增高幅度較正常人明顯;而大多數異位ACTH綜合徵患者卻無反應。所以,本試驗對這兩種ACTH依賴性的庫欣綜合徵的鑒別診斷有重要價值。
5.雙側岩下竇插管測ACTH或ACTH相關肽的水平
對鑒別異位ACTH綜合徵與垂體性庫欣病,以及對異位ACTH分泌瘤的定位有診斷意義。並對垂體ACTH瘤是在垂體左側還是右側的定位有重要意義。是創傷性介入檢查,建議只在經驗豐富的醫療中心由有經驗的放射科醫師進行。
6.影像學檢查
(1)蝶鞍區影像學檢查  蝶鞍區磁共振或CT掃描對垂體大小及是否有腺瘤頗有幫助。磁共振對於垂體病變的診斷由於CT,推薦對所有ACTH依賴性庫欣綜合徵患者進行垂體增強磁共振或垂體動態增強磁共振檢查。
(2)腎上腺影像學檢查  包括B超、CT、磁共振及放射性碘化膽固醇掃描等,首選雙側腎上腺CT薄層(2~3mm)增強掃描。
(3)異位ACTH綜合徵病竈影像學檢查  由於大部分引起異位ACTH綜合徵的腫瘤位於肺或縱隔內,因此胸部X線、CT掃描等檢查十分必要。生長抑素受體顯像也可用於異位ACTH綜合徵的腫瘤定位。

庫欣綜合徵診斷

皮質醇症的診斷分三個方面:確定疾病診斷、病因診斷和定位診斷。
1.確定疾病診斷
主要依典型的臨床癥狀和體徵。如向心性肥胖、紫紋、毛髮增多、性功能障礙、疲乏等。加上尿17羥皮質類固醇排出量顯著增高,小劑量氟美松抑制試驗不能被抑制和血11羥皮質類固醇高於正常水平並失去晝夜變化節律即可確診為皮質醇症。早期輕型的病例應與單純性肥胖相鑒別。
2.病因診斷
即區別是由腎上腺皮質腺瘤、腺癌、垂體腫瘤引起的皮質增生、非垂體腫瘤或異源性ACTH分泌腫瘤引起的皮質增生。
3.定位診斷
主要是腎上腺皮質腫瘤的定位,以利手術切除。但定位的同時,也常解決了病因診斷。

庫欣綜合徵治療

1.庫欣病
(1)手術治療  ①選擇性經蝶或經顱垂體腺瘤摘除術,為首選治療方法,術後緩解率為65%~90%。對於術後未緩解或複發者,可再次行垂體手術或腎上腺切除術。②雙側腎上腺切除或次全切除,是快速控制高皮質醇血症的有效方法,但手術會造成永久性腎上腺皮質功能減退,終身需用腎上腺皮質激素替代治療。由於術後有發生Nelson綜合徵的風險,應繼以垂體放射治療
(2)垂體放射治療  有20%病例可獲持久療效。但大多數病例療效差且易複發,故一般不作首選,可作為手術治療後的輔助治療方法,以減少術後複發或避免發生Nelson綜合徵。
(3)藥物治療  ①類固醇合成抑製劑,可抑制皮質醇合成,但對腫瘤無直接治療作用,也不能恢復HPA軸的正常功能。常用藥物米托坦(雙氯苯二氯乙烷)、氨魯米特、米替拉酮(甲吡酮)、酮康唑、依托咪酯。用藥期間需嚴密監測。②糖皮質激素受體拮抗劑米非司酮,可緩解臨床癥狀,但對垂體和腎上腺病變幾乎無作用,適用於無法手術的患者。
2.異位ACTH綜合徵
治療方法及效果取決於原發腫瘤的類型、分期及定位。胸腺瘤、嗜鉻細胞瘤等良性腫瘤通過手術可以治愈。但引起異位ACTH綜合徵的腫瘤多數為惡性,治療十分困難。
3.腎上腺皮質腺瘤
首選腹腔鏡下手術切除患側腺瘤,由於高皮質醇血症,使下丘腦-垂體軸及對側腎上腺受到長期抑制,術中和術後會出現明顯的腎上腺皮質功能減退症狀,需用糖皮質激素短期替代補充治療。
4.腎上腺皮質腺癌
包括手術治療、化療和局部放療,根據腫瘤的不同分期選擇適當的治療方法。術後同樣需進行糖皮質激素替代治療。
5.原發性色素結節性腎上腺病
手術切除雙側腎上腺是主要治療方法,術後需終身使用腎上腺皮質激素替代治療。
6.ACTH非依賴性大結節增生
可先切除一側腎上腺進行病理診斷,術後密切觀察,決定是否擇期切除另一側腎上腺。