原發性血小板增多症

原發性血小板增多症概述

原發性血小板增多症是一組相對慢性的骨髓增殖性疾病的一種,也稱為“出血性”、“真性”或“特發性”血小板增多症。與其他骨髓增殖性疾病相似,此病為多能造血乾細胞克隆疾病。特征為骨髓中巨核細胞異常增生,血小板計數顯著升高。主要臨床表現為出血和血栓形成傾向。
Di Guglielmo(1920),Epstein和Goedel(1934)最早報道此病。此病發病率仍不很清楚,據Silverstein的估計為每百萬人群中每年10例,約為真性紅細胞增多症的1/4。此病多見於中年以上的成年人,偶有兒童病例。由於血液自動分析儀的使用,無癥狀的病例也可得到診斷,青年中的病例也增多。此病無性別分佈差別。

原發性血小板增多症病因

原發性血小板增多症是由單個異常多能幹細胞克隆性增殖引起的疾病。克隆本質的建立是因為在一個此病女性病例的紅細胞系中發現葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的一個同工酶,表現為G-6-PD兩種類型“A”和“B”的雜合子。在另一個患者的紅系和粒系祖細胞中也發現了同樣的異常。本病主要表型表達在巨核-血小板系的原因不明,可能與異常克隆對巨核-血小板系的調節因子存在優勢反應有關,也可能突變發生在分化主要傾向於巨核-血小板系的多能幹細胞。組織學檢查和巨核細胞體外培養表明,本病骨髓中巨核細胞祖細胞的異常擴增。患者骨髓和血液體外培養巨核細胞克隆形成單位(CFU-MEG)比正常人或繼發性血小板增多症對照明顯增多,可伴有CFU-MEG克隆大小的異常和核的核內複製,在無外源生長因子加入時也常有CFU-MEG的生長。少數病例也伴有粒-單核細胞集落形成單位和紅細胞集落形成單位的增多。
本病巨核細胞數、平均巨核細胞容量均增高。血小板生成可達正常速率的15倍。血小板壽命通常正常,少數病例縮短可能系脾破壞血小板所致。血小板大量增多導致出血和血栓形成的機制並不肯定。一般認為血小板功能的異常是出血的主要原因,部分患者凝血因子減少可能為原因之一。血小板數量的顯著增多導致高聚集性血栓形成。血小板內在缺陷表現為血小板內5-羥色胺降低、血小板粘附功能降低、腺苷二磷酸(ADP)和腎上腺素誘導的血小板聚集功能降低等。本病巨核細胞增殖不僅在骨髓內,而且可累及骨髓外組織,肝、脾等組織內可出現巨核細胞係為主的增生竈。由於惡性程度較低,增長速度較慢,肝、脾常呈中等度腫大。至今未發現與此病有關的外部致病因素。

原發性血小板增多症臨床表現

原發性血小板增多症病程緩慢,許多患者長期無癥狀,自動血細胞檢查儀器的使用使診斷無癥狀病例的機會增多。本病的主要臨床表現為出血和血栓形成。與其他骨髓增殖性疾病不同,發熱、多汗、體重減輕等非常少見。體格檢查約40%患者僅發現脾大,一般為輕度或中等度腫大。可發生脾萎縮和脾梗塞淋巴結腫大罕見。
出血可為自發性,也可因外傷或手術引起。自發性出血以鼻、口腔和胃腸道黏膜多見。泌尿道、呼吸道等部位也可有出血。腦出血偶有發生,可引起死亡。此病出血癥狀一般不嚴重,但嚴重外傷或手術後的出血可能危及生命。阿司匹林或其他抗炎藥物可引起或加重出血。
血栓形成在老年患者中易見到,年輕患者中較少見。動脈和靜脈均可發生,但動脈血栓形成更多見。腦血管、脾血管、腸系膜血管和指、趾血管為好發部位。血栓形成一般發生在小血管,但也可發生在大血管。手指或腳趾血管阻塞可出現局部疼痛、灼燒感、紅腫和發熱,可發展成青紫或壞死。腦血管血栓形成常引起神經系統癥狀,暫時性腦缺血、視覺障礙、感覺障礙頭痛頭暈失眠等常見,腦血管意外也有發生。肺血栓和心肌梗死均有發生。習慣性流產陰莖異常勃起也有報道。皮膚瘙癢較真性紅細胞增多症少見。

原發性血小板增多症檢查

血小板計數超過600×109/L,多數患者超過1000×109/L,曾有病例達到14000×109/L。血小板常有形態異常:巨大血小板、形態奇特的血小板、染色淡藍的血小板,以及顆粒減少的血小板均可見到。血小板平均容量增加。巨核細胞碎片也可出現在血塗片中。紅細胞通常正常,慢性失血病例可呈小細胞低色素性貧血。存在脾萎縮時,可出現豪-周小體、靶形紅細胞和畸形紅細胞。可有輕度貧血,血紅蛋白很少低於100g/L。有些患者血紅蛋白可以升高,但紅細胞容量正常。白細胞計數常增高,通常在15~40×109/L。偶可見中性中幼粒細胞和晚幼粒細胞。中性粒細胞鹼性磷酸酶積分一般正常,偶有降低或增加。
骨髓增生活躍或明顯活躍,巨核細胞系明顯增多,原始和幼稚巨核細胞均增加,以後者為著。巨核細胞可成叢出現,血小板常大量聚集成堆。大多數患者無細胞遺傳學的異常,有些病例出現異常染色體。若出現Ph染色體或Bcr/Abl融合基因則為慢性粒細胞白血病,這些已報道的病例雖然不具有慢性粒細胞白血病白細胞顯著增多和其他特點,但病程的發展更傾向於慢性粒細胞白血病,大多數病例死於加速期或急性變。
本病血小板壽命一般正常,有時輕度縮短。血小板功能可能降低,尤其腎上腺素誘導的血小板聚集更明顯。也可以出現血小板聚集功能增強而發生自發性聚集。出血時間可以正常或輕度延長。凝血檢查常正常。有些病例血漿von Willebrand因子(馮•維勒布蘭德因子)水平降低或亞單位結構異常。其他血小板缺陷有緻密體數減少和其內容物ADP、三磷酸腺苷(ATP)和5-羥色胺的降低(獲得性貯存池病)、α-腎上腺素能受體降低、膜凝血活性受損,環氧化酶活性降低、膜糖蛋白異常、Fc受體增強、前列腺素D2受體降低等均有報道。但這些缺陷並沒有被證明與止血併發症間的聯繫。
血尿酸和維生素B12常增高。部分患者出現假高鉀血症與大量血小板破壞釋放鉀有關。

原發性血小板增多症診斷

無原因的血小板顯著增多應考慮本病,排除其他骨髓增殖性疾病和繼發性血小板增多症後即可診斷。Murphy等提出的診斷標準可供參考:①血小板計數在600×109/L以上;②血紅蛋白≥130g/L或紅細胞容量正常(男<36ml/kg,女<32ml/kg);③骨髓鐵染色正常或鐵劑試驗治療無效(鐵劑治療1個月血紅蛋白上升小於10g/L);④無Ph染色體;⑤骨髓病理檢查無膠原纖維,或無脾大、幼稚粒細胞和紅細胞反應時膠原纖維小於活檢面積的1/3;⑥無反應性血小板增多症。

原發性血小板增多症鑒別診斷

本病與其他骨髓增殖性疾病的鑒別:真性紅細胞增多症在紅細胞增多和紅細胞容量增高時易於鑒別,在缺鐵時血容量增高不明顯而血小板顯著升高時可用鐵劑治療使典型真性紅細胞增多症的特征出現。慢性粒細胞白血病伴有血小板顯著增多時有時不易與本病鑒別,但Ph染色體或Bcr/Abl融合基因的檢查足以區別。原發性骨髓纖維化脾腫大顯著、存在典型的髓外造血,血塗片出現幼稚粒細胞和幼稚紅細胞,骨髓病理檢查存在廣泛膠原纖維。骨髓增殖性疾病存在特征性區別,鑒別不難,偶而有些病例表現為難以鑒別的“重疊”綜合徵。
本病需排除繼發性血小板增多症,鑒別要點見表1。
表1  原發性和繼發性血小板增多症的鑒別
 
繼發性血小板增多症
原發性血小板增多症
病因
繼發某種病理或生理因素
不明
病期
常為暫時性
持續性
出血和血栓形成
少見
常見
脾腫大
常無
常有
血小板計數
<1000×109/L
可>1000×109/L
血小板形態功能
常正常
常不正常
白細胞計數
常正常
90%患者升高
出血時間
通常正常
可延長
巨核細胞數
輕度增多
顯著增多
平均巨核細胞容量
減少
增加

原發性血小板增多症治療

對無癥狀的原發性血小板增多症是否採用降低血小板計數的治療仍有爭論。一般而言,很少有證據表明長期降血小板治療能改善無癥狀患者的預後。對有出血或血栓形成的患者降低血小板可以改善癥狀已有共識。患者有指、趾微血管缺血或腦血管缺血癥狀時,應積極進行降血小板治療。目標為降低巨核細胞增殖和血小板的生成。
急性有危險的出血或血栓患者可用血細胞分離儀單採血小板。此法降低血小板是短時的,其後會出現反跳,需與骨髓抑製劑協同使用。32P和烷化劑如馬爾法蘭、馬利蘭、噻替派、苯丙酸氮芥等以往使用較多,現在傾向於放棄使用,因其有致白血病的可能。
羥基脲系非烷化劑骨髓抑製劑,對本病有很好的療效。開始劑量每日10~30mg/kg。因可引起快速骨髓抑制,開始7天內應檢查血細胞計數併在以後監控。維持劑量需個體化,根據血細胞計數調整用藥劑量。約80%患者在8周內可使血小板降至500×109/L以下,並可長期控制血小板數。
羥基脲的骨髓抑製作用較輕,可通過調整用藥量避免嚴重的骨髓抑制。一些患者有輕度的胃腸道反應,有的患者可出現口腔黏膜潰瘍。與其他化療藥物可以提高白血病的發生相似,羥基脲也有提高白血病發生的副作用。在羥基脲治療的原發性血小板增多症患者中,發生的急性粒細胞白血病和骨髓增生異常綜合徵很大比例呈染色體17p缺失和其他17p-綜合徵的特征。
Anagrelide(氯咪喹酮)對降低血小板計數非常有效,現已是一線治療藥物之一。它能通過抑制骨髓巨核細胞成熟而降低血小板。控制血小板需要的劑量一般成人約2.0~3.0mg/d,約11天可降低一半血小板計數。此藥不影響白細胞計數,少數患者可發生血容量輕度降低。患者服藥期間血小板計數可以控制得很好,但停藥後大多數患者血小板計數迅速上升。副作用有神經和消化道癥狀、心悸及體液瀦留。
重組α-干擾素為治療本病的有效藥物,可抑制異常巨核細胞克隆的分化,降低巨核細胞的大小和倍增。大多數患者用干擾素治療1個月,血小板計數可降至正常或接近正常範圍。開始劑量皮下註射干擾素每日300萬單位,血小板接近正常後根據個體的治療反應和耐受性調整劑量,以後可用較小劑量每周3次皮下註射維持多年。停止使用後血小板可增多、複發。主要為流感樣副作用,可有發熱、關節肌肉酸痛等,減少劑量或解熱止痛藥可減輕或緩解。干擾素治療可伴有白細胞計數下降。
阿司匹林為有效的輔助治療藥物,對指、趾缺血和腦血管缺血癥狀特別有效。缺點是在有些患者可引起嚴重出血,使出血時間顯著延長,因而使用時需慎重。

原發性血小板增多症預後

主要死亡原因為重要器官的嚴重出血和血栓形成。一些病例可轉化為慢性粒細胞白血病、骨髓纖維化或真性紅細胞增多症,並可轉為急性白血病。32P或烷化劑等化療藥物治療可能增加向白血病轉化。原發性血小板增多症患者的生存曲線與年齡相同的正常人群相似,一般患者預後良好。