藥物性肝損傷

藥物性肝損傷概述

藥物性肝損傷亦稱藥物性肝病,是指某些藥物對肝的直接或間接損傷引起的疾病。隨著醫葯工業的迅速發展,國內外新藥不斷問世,藥物性肝病的發病率相應增加。由於藥物或/及其代謝產物引起的肝臟損害。可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人,在使用某種藥物後發生程度不同的肝臟損害。目前至少有600多種藥物可引起,其表現與人類各種肝病的表現相同,可以表現為肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎肝硬化等。

藥物性肝損傷病因

能引起不同肝損害的藥物種類繁多,約200種以上,其中有非類固醇解熱鎮痛藥物如醋氨酚、肌松藥、麻醉藥、抗驚厥藥、抗生素、抗真菌藥和抗寄生蟲藥、抗結核藥、抗癌藥和免疫抑製藥、激素類藥、口服降糖藥、抗甲狀腺素藥、H2-受體阻滯劑、精神病治療藥等等。據統計,藥物性肝損害的患者,約占所有藥物反應病例的10%~15%,其發生率僅次於皮膚黏膜損害和藥物熱
藥物引起損害可分為可預測性(通常是劑量相關性)和非預測性(或特異體質,常與劑量無關)。可預測性損害可複製動物模型,常損傷到肝小葉某些特定部位,由於與劑量有關,因而稱這類藥物為“直接肝毒性”藥物。現在的觀點認為:非預測性損傷是由於某些藥物在生物轉化過程中產生了對肝臟有毒的代謝產物,從而引起肝臟病變。由於個體的藥物代謝途徑和速率的差異,特別是P450活力變異,解毒機制差異等,使毒性代謝物在肝內增多,因而使某些個體易發生肝損害。

藥物性肝損傷臨床表現

根據臨床特征可以分為急性和慢性兩類。
1.急性藥物性肝病
急性肝細胞損害中,急性藥物性肝病最為多見,以肝細胞壞死為主時,臨床表現酷似急性病毒性肝炎,常有發熱乏力納差黃疸和血清轉氨酶升高,ALP和白蛋白受影響較小,高膽紅素血症凝血酶原時間延長與肝損嚴重度相關。病情較輕者,停藥後短期能恢復(數周至數月),重者發生肝功能衰竭,出現進行性黃疸、出血傾向和肝性腦病,常發生死亡。
過敏反應為主時,常有發熱、皮疹、黃疸、淋巴結腫大,伴血清轉氨酶、膽紅素和ALP中度升高,藥物接觸史常較短(4周以內)。
以膽汁淤積為主時,有發熱、黃疸、上腹痛、瘙癢、右上腹壓痛及肝大伴血清轉氨酶較度升高、ALP明顯升高,結合膽紅素明顯升高(34~500μmol/L),膽鹽,脂蛋白X、GGT及膽固醇升高,而抗線粒體抗體陰性。一般於停藥後3月~3年恢復,少數出現膽管消失伴慢性進展性過程。偶而膽管損害為不可逆,進展為肝硬化。 
2.慢性藥物性肝病
藥物引起的慢性肝炎與自身免疫慢性肝炎的臨床表現相似,可以輕到無癥狀,而重到發生伴肝性腦病的肝功能衰竭。生化表現與慢性病毒性肝炎相同,有血清轉氨酶、G-GT的升高,進展型導致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障礙。

藥物性肝損傷檢查

各種病毒性肝炎血清標誌物均為陰性;血清膽紅素轉氨酶、鹼性磷酸酶總膽汁酸、血清膽固醇等可有不同程度的升高,血漿白蛋白可降低,嚴重者凝血酶原時間延長、活動度降低,血氨升高,血糖降低,血白細胞總數升高,正常或減少。有過敏反應的患者外周血嗜酸性細胞增多,藥物誘導淋巴細胞轉化試驗陽性率可達50%以上。

藥物性肝損傷診斷

藥肝的診斷可根據服藥史、臨床癥狀、血象、肝功能試驗、肝活檢以及停藥的效應作出綜合診斷。

藥物性肝損傷治療

1.停用相關藥物
停用致藥物性肝病或有可能引起本病的藥物,是最重要的治療。
2.適當休息。
3.營養
支持療法,給予高蛋白,高糖低脂飲食,補充維生素C、B和E。
4.藥物治療
(1)應用還原型谷胱甘肽以補充肝內SH基因,有利於藥物的生物轉化。 
(2)淤膽者可試用苯巴比妥,有利於肝細胞內運載蛋白Y和X的生成,使間接膽紅素轉化為直接膽紅素,改善膽紅素代謝,嚴重淤膽病人可服消膽胺,減少膽酸和藥物在胃腸道的再吸收,也可短程使用糖皮質激素強力寧
(3)試用光量子療法,每周2次,1~2月,對個別頑固性淤膽有退黃作用。 
(4)最近認為5-腺苷-L-蛋氨酸,又稱腺苷蛋氨酸(SAMe)治療肝內膽汁鬱積的藥物。
(5)過量撲熱息痛引起的肝損傷,可給予N-乙酰半胱氨酸(N-AC)。這是半胱氨酸的前體,在藥物攝入後24小時時內插胃管洗胃後,給予N-Ac140mg/kg(口服或從胃管註入),以後每4小時一次,70mg/kg,共72小時。
(6)重症患者導致肝功能衰竭或重度膽汁淤積,進展到肝硬化時,應考慮作肝移植。

藥物性肝損傷預後

絕大多數病人停藥後可恢復,發生臨床和組織學的改善,快的僅需幾周,慢的需幾年。少數發生嚴重和廣泛的肝損傷,引起暴發性肝功能衰竭或進展為肝硬化,如不進行肝移植,將發生死亡。

藥物性肝損傷預防

1.對肝、腎病患者,新生兒和營養障礙者,藥物的使用和劑量應慎重考慮。 
2.對以往有藥物過敏史或過敏體質的患者,用藥時應特別註意。  
3.一旦出現肝功能異常或黃疸,立即終止藥物治療。
4.對有藥物性肝損害病史的患者,應避免再度給予相同或化學結構相類似的藥物。