高尿酸血症

高尿酸血症概述

高尿酸血症(HUA)是指在正常嘌呤飲食狀態下,非同日兩次空腹血尿酸水平男性高於420μmol/L,女性高於360μmol/L,即稱為高尿酸血症。
尿酸是人類嘌呤化合物的終末代謝產物。嘌呤代謝紊亂導致高尿酸血症。本病患病率受到多種因素的影響,與遺傳、性別、年齡、生活方式、飲食習慣、藥物治療和經濟發展程度等有關。根據近年各地高尿酸血症患病率的報道,目前我國約有高尿酸血症者1.2億,約占總人口的10%,高發年齡為中老年男性和絕經後女性,但近年來有年輕化趨勢[1]。

高尿酸血症分類

高尿酸血症可分為原發性高尿酸血症及繼發性高尿酸血症。
1.原發性高尿酸血症
(1)原因未明的分子缺陷。
(2)先天性嘌呤代謝障礙。
1)5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶(PRPPS)活性增加,引起5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶合成過多,尿酸產生過多,遺傳特征為X連鎖。
2)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸糖轉移酶(HPRT)部分缺少,引起5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶濃度增加,尿酸產生過多,遺傳特征為X連鎖。
3)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸糖轉移酶完全缺乏,嘌呤合成增多所致的尿酸產生過多,見於Lesch-Nyhan綜合徵,遺傳特征為X連鎖。
4)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏,嘌呤合成增多所導致的尿酸產生過多和腎清除尿酸減少,見於糖原積累病I型,遺傳特征為常染色體隱性遺傳
2.繼發性高尿酸血症
多種急慢性疾病如血液病或惡性腫瘤、慢性中毒、藥物或高嘌呤飲食所致的血尿酸產生增高或尿酸排泄障礙所致高尿酸血症。

高尿酸血症病因

高尿酸血症是因體內尿酸生成過多和(或)排泄過少所致,其中又可分為原發性和繼發性兩大類。
1.原發性高尿酸血症
(1)尿酸排泄減少  90%原發性痛風患者高尿酸血症的原因與尿酸排泄減少有關,其可能機制有:①腎小球濾過減少;②腎小管重吸收增加;③腎小管分泌減少。
(2)尿酸生成過多  內源性尿酸產生過多的定義是:在低嘌呤飲食(<17.9μmol/d),超過5天后,尿中尿酸排出量仍大於3.58mmol。10%原發性痛風患者高尿酸血症的原因與尿酸生成過多有關。其機制可能是內源性尿酸生成過多。與促進尿酸生成過程中的一些酶數量與活性增加和(或)抑制尿酸生成的一些酶的數量和活性降低有關。酶的缺陷與基因變異有關,可為多基因,也可為單基因。遺傳方式可分為常染色體隱性、常染色顯性遺傳和性連鎖遺傳。
2.繼發性高尿酸血症
(1)腎尿酸排泄減少  ①腎病變  如腎小球病變導致尿酸濾過減少和腎小管病變導致尿酸分泌減少;②利尿劑  特別是噻嗪類利尿劑,其他藥物如阿司匹林吡嗪酰胺左旋多巴乙胺丁醇、乙醇等也可干擾腎小管對尿酸的重吸收;③體內有機酸增加  如酮酸、乳酸可競爭性抑制腎小管尿酸分泌。
(2)尿酸產生過多  多見於骨髓和淋巴增生性疾病。在白血病淋巴瘤化療、放療過程中,由於大量的細胞破壞,可導致核酸代謝加速,進而導致繼發性高尿酸血症。

高尿酸血症臨床表現

無癥狀高尿酸血症指患者僅有高尿酸血症(男性和女性血尿酸分別為>420μmol/L和360μmol/L)而無關節炎痛風石、尿酸結石等臨床癥狀。發病率在成年男性占5%~7%。患者不曾有過痛風關節炎發作,只是查體時,偶然發現血中尿酸值偏高。
1.高尿酸血症與痛風
高尿酸血症是痛風的發病基礎,但不足以導致痛風,只有尿酸鹽在機體組織中沉積下來造成損害才出現痛風;血尿酸水平越高,未來5年發生痛風的可能性越大。急性痛風關節炎發作時血尿酸水平不一定都高。
2.高尿酸血症與高血壓
目前,多個流行病學研究證實,血尿酸是高血壓發病的獨立危險因素,血尿酸水平每增高59.5μmol/L,高血壓發病相對危險增高25%。臨床研究發現,原發性高血壓患者90%合併高尿酸血症,而繼發性高血壓患者只有30%合併高尿酸血症,提示高尿酸血症與原發性高血壓有因果關係。
3.高尿酸血症與糖尿病
長期高尿酸血症可破壞胰腺β細胞功能而誘發糖尿病,且有研究證實,長期高尿酸血症與糖耐量異常和糖尿病發病具有因果關係。
4.高尿酸血症與高甘油三酯血症
國內外的流行病學資料一致顯示,血尿酸和甘油三酯之間有相關性。關於尿酸及甘油三酯關係的一項前瞻性隊列研究發現,基礎甘油三酯是未來高尿酸血症的獨立預測因素。
5.高尿酸血症與代謝綜合徵
代謝綜合徵的病理生理基礎是高胰島素血症和胰島素抵抗。胰島素抵抗使糖酵解過程及游離脂肪酸代謝過程中血尿酸生成增加,同時通過增加腎臟對尿酸的重吸收直接導致高尿酸血症。代謝綜合徵患者中70%同時合併高尿酸血症。
6.高尿酸血症與冠心病
尿酸是冠心病死亡獨立危險因素:有研究顯示,無論性別,尿酸是普通人群冠心病死亡的獨立危險因素。血尿酸每升高1mg/dl,死亡危險性在男性增高48%,女性增高126%。血尿酸>357μmol/L是冠心病的獨立危險因素;血尿酸>416.5μmol/L是腦卒中的獨立危險因素。
7.高尿酸血症與腎臟損害
尿酸與腎臟疾病關係密切。除尿酸結晶沉積導致腎小動脈和慢性間質炎症使腎損害加重以外,許多流行病學調查和動物研究顯示,尿酸可直接使腎小球入球小動脈發生微血管病變,導致慢性腎臟疾病[3] 。

高尿酸血症檢查

1.一般化驗檢查 
(1)尿酸檢測血尿酸水平升高,其中男性高於416µmol/L,女性高於357µmol/L。血尿酸水平受諸多因素影響,臨床意義不大,但在鑒別尿酸生成過多或排泄減少方面有一定意義:低嘌呤飲食5天后低於600mg/24小時或普通飲食1000mg/24小時以下為血尿酸減少。同時應註意血肌酐、血脂及血糖。(2)腎功能檢測尿液PH值。
2.特殊檢查 
(1)關節滑液急性發作時,抽取滑液檢查,在光學及偏振光顯微鏡下顯現白細胞內的針狀尿酸鈉結晶。中性粒細胞增高,通常為(5~75)×109/L,甚至高達1000×109/L。(2)關節滑膜活檢證實有尿酸鹽結晶存在。   
3.X線檢查 
(1)早期可見軟組織腫脹,反覆發作後,可逐漸出現關節軟骨邊緣破壞,關節面不規則,關節間隙狹窄,痛風石沉積,出現骨質呈穿鑿樣改變,有如蟲蝕。(2)腹部平片檢測有無泌尿系結石。
4.雙腎B超 
顯示腎結石情況,單純尿酸結石X線是不能顯影的。

高尿酸血症診斷

1.高尿酸血症的標準
正常嘌呤飲食狀態下,非同日兩次空腹血尿酸水平男>416.5μmol/L或女>357μmol/L。
2.高尿酸血症的分型診斷
分型診斷有助於發現高尿酸血症的病因,給予針對性治療。高尿酸血症患者低嘌呤飲食5天后,留取24小時尿檢測尿尿酸水平。
(1)尿酸排泄不良型  尿酸排泄少於2.86μmol/(kg·h),尿酸清除率小於6.2ml/min。
(2)尿酸生成過多型  尿酸排泄大於3μmol/(kg·h),尿酸清除率大於或等於6.2ml/min。
(3)混合型  尿酸排泄超過3μmol/(kg·kh),尿酸清除率小於6.2ml/min。
考慮到腎功能對尿酸排泄的影響,以肌酐清除率校正,根據尿酸清除率/肌酐清除率比值對高尿酸血症分型如下:>10%為尿酸生成過多型;<5%為尿酸排泄不良型;5%~10%為混合型。

高尿酸血症併發症

血尿酸升高可出現:
(1)沉積於關節→痛風性關節炎→關節變形。
(2)沉積於腎臟→痛風性腎病、尿酸結石→尿毒症
(3)刺激血管壁→動脈粥樣硬化→加重冠心病、高血壓。
(4)損傷胰腺B細胞→誘發或加重糖尿病[4]。

高尿酸血症治療

所有無癥狀高尿酸血症患者均需進行治療性生活方式改變,盡可能避免用使血尿酸升高的藥物。無癥狀高尿酸血症合併心血管危險因素或心血管疾病時(高血壓、糖耐量異常或糖尿病、高脂血症、冠心病、腦卒中、心衰或腎功能異常),血尿酸值>476μmol/L給予藥物治療;無心血管危險因素或心血管疾病的高尿酸血症,血尿酸值>535.5μmol/L給予藥物治療。具體治療如下:
1.改善生活方式
包括健康飲食、戒煙、堅持運動和控制體重。
(1)健康飲食  已有痛風、高尿酸血症、心血管代謝性危險因素及中老年人群,飲食應以低嘌呤食物為主,嚴格控制肉類、海鮮和動物內臟等食物攝入,中等量減少乙類食物攝入,進食以類食物為主(如表)。
(2)多飲水,戒煙酒  每日飲水量保證尿量在1500ml以上,戒煙,禁啤酒和白酒,紅酒適量。
(3)堅持運動,控制體重  每日中等強度運動30分鐘以上。肥胖者應減體重,使體重控制在正常範圍。
表  100g食物中嘌呤的含量
類別
食物
甲類(0~15mg)
除乙類以外的各種穀類、除乙類以外的各種蔬菜、糖類、果汁類、乳類、蛋類、乳酪、茶、咖啡、巧克力、乾果、紅酒
乙類(50~150mg)
肉類、熏火腿、肉汁、魚類、麥片、麵包、粗糧、貝殼類、麥片、麵包、青豆、豌豆、菜豆、黃豆類、豆腐
丙類(150~1000mg)
動物內臟、濃肉汁、鳳尾魚、沙丁魚、啤酒
2.鹼化尿液使尿pH維持在6.2~6.9。
3.避免用使血尿酸升高藥
如利尿劑(尤其是噻嗪類)、皮質激素、胰島素、環孢素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等。對於需服用利尿劑且合併高尿酸血症患者,首選非噻嗪類利尿劑,同時鹼化尿液、多飲水,保持每日尿量在2000ml以上。對於高血壓合併高尿酸血症患者,首選噻嗪類利尿劑以外的降壓藥。有指征服用小劑量阿司匹林的高尿酸血症患者建議鹼化尿液、多飲水。
4.降尿酸藥
(1)增加尿酸排泄的藥物  ①苯溴馬隆  可用於輕中度腎功能不全的高尿酸血症患者。肌酐清除率45~60ml/min的成人每日50mg;肌酐清除率>60ml/min的成人每日50~100mg。副作用:尿酸結石、肝腎結石。②丙磺舒、磺吡酮  只能用於腎功能正常者,肝損較多見。
(2)輔助降尿酸藥  氯沙坦非諾貝特
5.積極治療與血尿酸相關的代謝性危險因素
積極控制高尿酸血症相關的心血管危險因素如高脂血症、高血壓、高血糖、肥胖及吸煙,應作為高尿酸血症治療的重要組成部分。

高尿酸血症預後

1.高尿酸增加亞洲人群高血壓發生危險57%,增加總死亡風險8%,增加心血管疾病死亡風險21%。
2.高尿酸增加冠心病發生風險9%,增加冠心病死亡風險16%。
3.高尿酸增加腎功能降低風險21%,增加因慢性腎病死亡風險68%。
4.高尿酸增加卒中發生風險47%,增加卒中死亡風險26%。

高尿酸血症預防

1.避免劇烈運動或損傷。
2.限制高嘌呤(內臟,海鮮)、軟飲料和果糖;並非所有海產品均為高嘌呤飲食:海參、海蜇皮和海藻為低嘌呤;並非所有蔬菜均屬低嘌呤飲食:黃豆、扁豆、香菇及紫菜為高嘌呤,但不增加患痛風風險。
3.禁酒,尤其是啤酒和白酒,可適當喝紅酒。
4.控制體重。
5.多飲水,>2000ml/d,飲自來水和礦泉水(pH值6.5~8.5);不飲純凈水(pH值6.0),臨睡前飲可防尿結石)。
6.長期鹼化尿液,常用碳酸氫鈉
參考資料:
[1].中國醫師協會心血管內科醫師分會.無癥狀高尿酸血症合併心血管疾病診治建議中國專家共識.中國醫學前沿雜誌,2010,2(3):49-55.
[2]郭立新等. 痛風,內科學. 北京大學醫學出版社,2012,856-864.
[3]張學武.痛風關節炎最新進展.2012年11月,北京醫學會風濕病學分會學術年會.
[4]劉湘源,肖玉蘭,任素琴,唐麗君,張莉芸.老年人高尿酸血症調查及影響因素分析.中華風濕病學雜誌,2005,9(5):280-283.