多發性內分泌腫瘤綜合徵Ⅰ型

多發性內分泌腫瘤綜合徵Ⅰ型概述

多發性內分泌腫瘤綜合徵(MEN):是一種累及多種內分泌器官的伴有常染色體顯性遺傳的遺傳性腫瘤綜合徵,臨床表現多樣,兩個或兩個以上的內分泌腺體同時或先後發生功能性腫瘤,引起相應激素過剩的臨床癥候群。分為MEN-1型、MEN-2A型、MEN-2B型、MEN-1和MEN-2混合型四型。
MEN-1型,其特征是主要累及狀旁腺、內分泌胰腺、垂體前葉,腎上腺皮質、胸腺等內分泌組織的多竈性內分泌腫瘤,其中腎上腺皮質疾病占20%~40%,常為雙側增生性、無功能病變。

多發性內分泌腫瘤綜合徵Ⅰ型病因

多發性內分泌腺腫瘤綜合徵Ⅰ型的發病與位於11號染色體長臂(11q13)上的一個基因發生突變有關。這一基因含有10個外顯子,屬抑瘤基因。MEN-Ⅰ在遺傳方式上屬常染色體顯性遺傳,而在腫瘤的發生機制上卻是隱性的,需兩個等位基因均發生突變。此病多為家族性遺傳,亦有新突發的散在病例。

多發性內分泌腫瘤綜合徵Ⅰ型臨床表現

MEN-Ⅰ的癥狀和體徵取決於累及患者腫瘤的類型。MEN-I型患者中半數以上可有2個內分泌腺瘤,20%患者有3個或3個以上的內分泌腺腫瘤,可伴或不伴有內分泌功能亢進。臨床表現大多是由甲狀旁腺的病變所致(80%~98%),其後分別是:胰腺和十二指腸(40%~85%),垂體前葉(9%~40%)所致。至於甲狀腺功能亢進及腎上腺皮質腺瘤伴功能亢進者則更為少見。
甲狀旁腺是MEN-Ⅰ中最主要的受累腺體,故甲狀旁腺功能亢進症亦為常見癥狀,但早期長時間亦無臨床癥狀。由於甲狀旁腺增生或腺瘤,使甲狀旁腺激素分泌增多,產生骨代謝障礙,出現骨痛,病理性骨折。血鈣增高可致肌無力、疲乏、便秘、噁心和嘔吐,甚至因高鈣血症而產生神經精神癥狀。尿鈣排泄增加可引起泌尿道結石和腎功能損害,表現為腎絞痛多尿和多飲等。
MEN-Ⅰ中第二位受累腺體為胰腺。不同來源的胰島細胞腫瘤可分泌不同種類的激素或生物活性物質。胰島細胞瘤占患者30%~75%,其中約40%腫瘤來自β細胞,分泌胰島素,有空腹低血糖。約60%病例,胰島腫瘤來自非β細胞。<40歲患者,β細胞腫瘤較常見;>40歲患者,非β細胞腫瘤常見。胃泌素是非β細胞腫瘤分泌最多見激素,伴有難治性和複合性消化性潰瘍。>50%MEN-Ⅰ型患者有消化性潰瘍,多數患者潰瘍呈多發性,部位不典型,出血,穿孔和梗阻發生率相應高。這些患者極高胃酸分泌伴隨胰脂酶失活,導致腹瀉脂肪痢。雖然以前已知MEN患者發生僅來自胰腺,但十二指腸球部胃泌素瘤同樣見於最近的報道。當開始出現佐-埃綜合徵作進一步評估發現,其中20%~60%被證明是MEN-Ⅰ綜合徵。
非β細胞腫瘤伴有嚴重分泌性腹瀉,引起液體和電解質丟失。這一組合,稱為水樣腹瀉,低血鉀和胃酸缺乏綜合徵,在某些患者被歸因於血管活性腸肽的作用,雖然另一些腸道激素或促泌素包括前列腺素也可能有關。許多胰島細胞瘤患者胰多肽水平增高,這在診斷MEN-Ⅰ綜合徵中,最後可以證明有用,但伴有這些激素產生過高的臨床表現尚未明確。升血糖素,生長抑素,嗜鉻粒蛋白,降鈣素的過高分泌;異位ACTH分泌(產生庫欣綜合徵);GHRH過高分泌(明顯肢端肥大症)亦見於非β細胞瘤患者中。
β細胞和非β細胞腫瘤通常來源於多中心,常可見多發性腺瘤或瀰漫性胰島細胞增生。約30%患者胰島細胞腫瘤是惡性,有局部或遠處轉移,但MEN-Ⅰ綜合徵的這些腫瘤較散髮性胰島細胞癌有一良性過程。非β細胞腫瘤的惡性發生率似乎較高。
MEN-Ⅰ綜合徵患者50%~60%有垂體腫瘤,其中約25%分泌生長激素或生長激素和催乳激素,受累患者有肢端肥大症,臨床上與散髮性類型沒有區別。報告指出,25%~90%腫瘤分泌催乳素,約3%分泌ACTH,引起庫欣病。其餘大多為無功能。腫瘤局部擴張可致視力損害和頭痛以及垂體功能減退。

多發性內分泌腫瘤綜合徵Ⅰ型檢查

1.DNA限制段長度多形分析遺傳篩選;
2.檢測血清鈣,完整甲狀旁腺激素,胃泌素和催乳素;
3.垂體CT或MRI。

多發性內分泌腫瘤綜合徵Ⅰ型診斷

一般認為如在3個最常見的內分泌器官腫瘤(甲狀旁腺、胰腸內分泌腺和垂體)中患有2個即可診斷為MEN-1型。如一級親屬中至少一人患有1個上述腫瘤就可診斷為MEN-1型家系。有條件的單位可選擇檢測MEN1基因突變。診斷標準見下表。
MEN-1的診斷標準
有2個或更多的下列體徵,即可確診為MEN-1:
1.原發性甲狀旁腺功能亢進症伴多腺體增生和/或腫瘤,或複發性甲狀旁腺功能亢進;
2.十二指腸和/或胰腺內分泌腫瘤:功能性(胃泌素瘤,胰島素瘤高血糖素瘤)和無功能性或多分泌腫瘤,並已用免疫組化方法證實,胃的腸嗜鉻樣腫瘤;
3.垂體前葉瘤,功能性(生長激素腫瘤或肢端肥大症,泌乳素瘤)和無功能性或多分泌(生長激素、泌乳激素、黃體生成素-卵泡刺激素,促甲狀腺激素)病變,已用免疫組化證實;
4.腎上腺皮質腫瘤,功能性和無功能性;
5.胸腺和/或支氣管內分泌腫瘤(前腸類癌);
6.根據上述標準,伴MEN-1的一級親屬(父母,兄弟姐妹,或後代)。

多發性內分泌腫瘤綜合徵Ⅰ型治療

對於MEN-I型,手術切除腫瘤仍為治療的第一選擇,盡可能徹底切除原發腫瘤及其轉移病竈,減少瘤體數量,減少激素和異常增多的生物活性物質,使癥狀緩解,提高生活質量。放射治療和化學療法可以輔助使用,提高治愈、好轉率。
無癥狀性高鈣血症患者一般不需要手術切除甲狀旁腺,但應隨訪並核實有無癥狀及併發症,採取及時處理。一旦出現臨床癥狀,可行甲狀旁腺全切除並將一個甲狀旁腺切成片狀埋藏於前臂肌內,高鈣血症複發時可將埋入的甲狀旁腺去除,隨後長期給予維生素D。功能性垂體瘤依次為泌乳素瘤、生長激素瘤、ACTH瘤,尚有無功能性垂體瘤,可根據情況給予藥物(嗅隱亭,奧曲膚)、手術和或放射治療。因胃泌素過多所致卓一艾綜合徵,可給予H2受體阻滯劑如西咪替丁雷尼替丁質子泵抑製劑奧美拉唑或全胃切除。胃泌素瘤未轉移者應予切除,但實際上診斷明確時往往已有多數胰外轉移,非手術所能切除,可改用化療如5氟尿嘧啶、鏈脲佐菌素,八肽生長抑素、γ干擾素等。胰島素瘤宜作手術治療,藥物二氮嗪未必有效。胰高糖素瘤常發生胰尾部,宜手術切除,已有轉移者可用八肽生長抑素、鏈脲佐菌素;類似治療適用於VIP(血管活性腸肽)瘤、類癌。