先天性腎上腺皮質增生症

先天性腎上腺皮質增生症概述

先天性腎上腺皮質增生症(CAH)是較常見的常染色體隱性遺傳病,由於皮質激素合成過程中所需酶的先天缺陷所致。皮質醇合成不足使血中濃度降低,由於負反饋作用刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素(ACTH)增多,導致腎上腺皮質增生並分泌過多的皮質醇前身物質如11-去氧皮質醇和腎上腺雄酮等。而發生一系列臨床癥狀。不同種族CAH發病率有很多差別。

先天性腎上腺皮質增生症病因

由於皮質激素合成過程中所需酶的先天缺陷所致。目前能識別的六型,分別為:21-羥化酶缺陷、11β-羥化酶缺陷、17-羥化酶缺陷、3β羥脫氫酶缺陷、皮質酮基氧化酶缺陷及先天性類脂質性腎上腺增生。

先天性腎上腺皮質增生症臨床表現

21-羥化酶缺乏和3羥脫氫酶缺乏有男性化和失鹽表現。出現低血鈉、高血鉀、循環衰竭、失鹽危象,可發生於生後數周內,危及生命。根據臨床表現的嚴重程度分為典型和非典型。典型包括(失鹽型、單純男性化)。反映了21-羥化酶缺陷不同程度的一般規律。
1.失鹽型
為臨床表現最重的一型。除了雄激素過多引起的男性化表現外,有明確的失鹽表現。患者由於21-羥化酶活性完全缺乏,孕酮的21羥化過程嚴重受損,導致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起腎臟、結腸和汗腺鈉丟失。21-羥化酶缺陷引起的皮質醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用,鹽皮質激素和糖皮質激素同時缺陷更易引起休克和嚴重的低鈉血症
另外,堆積的類固醇前體物質會直接拮抗鹽皮質激素受體,加重鹽皮質激素缺陷表現,特別是未接受治療的患者尤為重要。已知孕酮有明確的抗鹽皮質激素作用。尚無證據表明17-羥孕酮有直接或間接抗鹽皮質激素的作用。
失鹽的臨床表現可以是一些不特異的癥狀,如食欲差、嘔吐、嗜睡和體重增加緩慢。嚴重患者通常在出生後1~4周內出現低鈉血症、高鉀血症、高腎素血症和低血容量休克等腎上腺危象表現。如果不能得到正確及時的診治,腎上腺危象會導致患者死亡。對於男性失鹽型嬰兒問題尤為嚴重,因為他們沒有女性嬰兒的外生殖器兩性畸形,在這些患兒出現脫水和休克之前醫生沒有警惕CAH的診斷。隨著年齡的增長,在嬰幼兒期發生過嚴重失鹽表現的CAH病例鈉平衡能力會得以改善,醛固酮合成會更加有效。
2.單純男性化
與失鹽型比較,除沒有嚴重失鹽表現外,其他雄激素過多的臨床表現大致相同。占經典型病例的1/4。
3.非經典型
以前也稱為遲髮型21-羥化酶缺陷症,患者只有輕度雄激素過多的臨床表現。女性患者在出生時外生殖器正常或輕度陰蒂肥大,沒有外生殖器兩性畸形。腎上腺類固醇前體物質僅輕度升高,17-羥孕酮水平在雜合子攜帶者和經典型病例之間。ACTH1~24興奮試驗後(60分鐘時)17-羥孕酮一般在10ng/ml以上,如果只測定基礎血清17-羥孕酮水平,會使患者漏診。輕度雄激素過多的癥狀和體徵差異很大,很多受累個體會沒有癥狀。最常見的癥狀為兒童陰毛提早出現,或年輕女性中表現為嚴重囊性痤瘡多毛症、多囊卵巢、月經稀發甚至閉經。非經典型21-羥化酶缺陷症女性患者也存在生育能力下降,程度比經典型患者輕。

先天性腎上腺皮質增生症檢查

1.ACTH1-24興奮試驗
對於經典型21-羥化酶缺陷症患者,根據臨床表現和基礎17-OHP(17-羥孕酮),一般可以明確診斷。血清17-OHP基礎值不能提供足夠的診斷依據時,有必要進行ACTH(促腎上腺皮質激素)1-24興奮試驗。一般而言60分鐘時17-OHP水平在10ng/ml以上考慮非經典型21羥化酶缺陷症的診斷。每個實驗室都應根據21羥化酶缺陷症雜合子攜帶者和正常人確定出自己的診斷標準。
2.失鹽的檢查
PRA(血漿腎素活性)值升高,特別是PRA與24小時尿醛固酮比值增加標志著醛固酮合成障礙。在循環血中ACTH,17-0HP和孕酮水平高,但醛固酮水平正常的病例中這些指標也會升高,這樣沒有很好控制的單純男性化患者的生化表現會與失鹽型混淆。鹽皮質激素治療可以抑制這些患者的腎上腺,有助於二者的鑒別。理想狀態下,血漿和尿醛固酮水平應該與PRA和鈉平衡相關,從而有助於對臨床類型的準確判斷。在分析腎素水平的意義時,必須註意新生兒正常值高於年齡較大的兒童。
3.性染色體檢查
女性細胞核染色質為陽性,男性則為陰性,女性染色體計數性染色體為XX,男性則為XY,可確定其真正性別。
4.B型超聲檢查
先天性腎上腺皮質增生女性假兩性畸形的內生殖器正常,B超和經插管X線造影能顯示子宮和輸卵管。B超、CT、MRI有助於鑒別腎上腺增生或腫瘤,先天性增生為雙側腎上腺對等增大,而腫瘤多為單側孤立腫塊,可有鈣化,因出血和壞死可形成液化腔。
5.其他
女性腎上腺皮質增生假兩性畸形者,用尿道鏡檢查尿生殖竇,可見陰道開口於子宮頸,若家族中有21-羥化酶缺乏者,可採用聚合酶鏈式反應(PCR)、羊膜細胞HLA分型和DNA進行分析。

先天性腎上腺皮質增生症診斷

診斷年齡在青春期以後的非經典型男性病例通常表現為痤瘡或不育。但大多數是在家系篩查中診斷的,沒有任何癥狀。在很少的情況下,男性非經典型21-羥化酶缺陷症病例表現為單側睾丸增大。在男孩中,很難明確界定經典型單純男性化病例和非經典型病例之間的界線。因為在輕型和嚴重病例之間17-羥孕酮水平是連續的變化過程,而男性雄激素過多的臨床表現不如女性病例明顯。

先天性腎上腺皮質增生症治療

早期診斷後及應及早應用糖皮質激素。
1.及時糾正水、電解質紊亂(針對失鹽型患兒)
靜脈補液可用生理鹽水,有代謝性酸中毒則用0.45%氯化鈉碳酸氫鈉溶液。忌用含鉀溶液。重症失鹽型需靜脈滴註氫化可的松,若低鈉和脫水不易糾正,則可肌肉註射醋酸脫氧皮質酮(DOCA)或口服氟氫可的松,脫水糾正後,糖皮質激素改為口服,並長期維持,同時口服氯化鈉。其量可根據病情適當調整。
2.長期治療
(1)糖皮質激素    糖皮質激素治療一方面可補償腎上腺分泌皮質醇的不足,一方面可抑制過多的ACTH釋放,從而減輕雄激素的過度產生,故可改善男性化、性早熟等癥狀,保證患兒正常的生長髮育過程。
(2)鹽皮質激素    鹽皮質激素可協同糖皮質激素的作用,使ACTH的分泌進一步減少。可口服氟氫可的松,癥狀改善後,逐漸減量,停藥。因長期應用可引起高血壓。0.1mg氟氫可的松相當於1.5mg氫化可的松,應將其量計算於皮質醇的用量中,以免皮質醇過量。
在皮質激素治療的過程中,應註意監測血17-羥孕酮或尿17-酮類固醇,失鹽型還應該監測血鉀、鈉、氯等。調節激素用量,患兒在應激情況下(如:感染、過度勞累、手術等)或青春期,糖皮質激素的劑量應比平時增加1.5~2倍。
3.手術治療
男性患兒勿需手術治療。女性兩性畸形患兒宜6個月~1歲時進行陰蒂部分切除術或矯形術。