小兒黏多糖貯積症

小兒黏多糖貯積症概述

黏多糖貯積症(MPS)是一組先天性遺傳病,因黏多糖降解酶缺乏,使酸性黏多糖不能完全降解,導致黏多糖積聚在機體不同組織,造成骨骼畸形、智能障礙等一系列臨床癥狀和體徵。

小兒黏多糖貯積症病因

本病徵為常染色體隱性或性連鎖隱性遺傳,與酸性黏多糖代謝紊亂有關,IH型、IS型、IH/S型患者體內由於溶酶體α-左旋艾杜糖醛酸苷酶缺乏,而使黏多糖的分解發生障礙,體內各組織細胞內有分解不完全的黏多糖沉積,並從尿中排出,此種異常沉積涉及多種器官和組織,如心、腦、肝、脾等,在心瓣膜、血管、腦膜、角膜、骨膜等組織,可見有黏多糖沉積的胡爾勒氏(Hurler)細胞,此為各種臨床表現的病理基礎。

小兒黏多糖貯積症臨床表現

黏多糖是結締組織的主要成分,因此黏多糖代謝異常累及全身器官,目前對引起黏多糖病的酶缺陷都已鑒定,共分為6型。患者一般出生時正常,隨年齡增大,臨床癥狀逐漸明顯,其共同特征是在出生後1年左右出現生長落後。除Ⅳ型和Ⅵ型外,患者都伴有智能落後。由於各型病情輕重不一,又有各自的臨床特征,在診斷中需鑒別,主要表現為身材矮小和特殊面容,表情淡漠、頭大、面部醜陋、眼裂小、眼距寬、鼻梁低平、鼻孔大、唇厚、前額和雙顴突出、毛髮多而髮際低、頸短,大部分有角膜混濁。關節進行性畸變、胸廓畸形、脊柱後凸或側凸、膝外翻、爪形手,早期出現肝、脾腫大,耳聾,心臟增大等。下麵為各型的臨床特征:
1.黏多糖病Ⅰ-H型(Hurler綜合徵)
本型是最嚴重的一種類型,常在10歲左右死亡,臨床可見智能低下、面容醜陋、肝脾腫大、骨骼病變、心血管病變、角膜混濁和耳聾。末梢血白細胞、淋巴細胞可見到異染的大小不等、形態不同的深染顆粒,有時呈空泡狀,尿排出大量酸性黏多糖(>100mg/d,正常為3~25mg/d)。
2.黏多糖病Ⅱ型(Hunter綜合徵)
是臨床重型,與黏多糖Ⅰ-H型相似,在2~6歲起病,有特殊面容和骨骼畸形,但脊椎無鳥嘴樣畸形,無角膜混濁。患者智能落後,呈進行性耳聾,可發生充血性心力衰竭,肝脾腫大。
3.黏多糖病Ⅲ型(Sanfilippo綜合徵)
臨床又可分為4種亞型,分別由4種不同的酶缺陷所引起。ⅢA型為硫酸乙酰肝素硫酸酯酶缺乏,ⅢB型為N-乙酰-α-D-氨基葡糖苷酶缺乏,ⅢC型為乙酰輔酶A:α-氨基葡糖苷-N-乙酰轉移酶缺乏,ⅢD型為N-乙酰氨基葡糖苷-6-硫酸酯酶缺乏。臨床上可見患兒在1歲內發育尚正常,以後逐漸出現語言、行為障礙,生長髮育落後,在兒童期神經系統退行性病變較明顯,有肝脾腫大、疝氣、面容醜陋、關節強直等表現。
4.黏多糖病Ⅳ型(Morquio綜合徵)
臨床特征與黏多糖病Ⅰ-H型相似,但無智能障礙。有明顯的生長障礙,骨骼畸形,X線呈典型的黏多糖病表現,脊椎有鳥嘴樣突出改變、椎骨扁平、飄帶肋骨、雞胸等,面容醜陋、鼻矮、口大、牙齒發育不良,角膜混濁。青春期發育可正常,隨年齡增長出現脊髓壓迫症狀,晚期出現壓迫性截癱和呼吸麻痹。
5.黏多糖病Ⅵ型(Maroteaux-Lamy綜合徵)
臨床表現同黏多糖病Ⅰ-H型相似,但無智能落後。尿中排出大量硫酸皮膚素,致病基因為N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶,基因定位於染色體5q11-5q13,屬常染色體隱性遺傳性疾病。
6.黏多糖病Ⅶ型
臨床表現同黏多糖病Ⅰ-H型,但個體輕重程度不一,變異較大,輕者可無智能落後。本型為常染色體隱性遺傳性疾病,因β-葡萄糖醛酸酶缺乏,導致4/6硫酸軟骨素在體內沉積。基因定位於染色體7q21.11,有12個外顯子。

小兒黏多糖貯積症檢查

1.尿黏多糖測定
通常用苯胺藍法做定性試驗,患者尿液呈陽性反應。
2.醋酸纖維薄膜電泳
可以區分尿中排出黏多糖的種類,併進行分型。
3.酶學分析
根據測定白細胞、成纖維細胞中的特異性酶活性,以及尿中排出的黏多糖類型,可以對黏多糖病分型。
4.血細胞學檢查
末梢血白細胞、淋巴細胞和骨髓血細胞中可見到異染的大小不等、形態不同的深染顆粒,有時呈空泡狀,稱Reilly顆粒,經證實為黏多糖。
5.骨骼X線檢查
骨質較疏鬆,骨皮質變薄,顱骨增大,蝶鞍增大,脊柱後凸或側凸,椎體呈楔形或扁平,胸、腰椎體前下緣呈魚唇樣前突或呈鳥嘴突,肋骨脊柱端細小,胸骨端增寬,呈飄帶狀,掌骨短粗,基底變尖,指骨遠端窄圓,腕骨骨化中心發育成熟延遲。
6.B超檢查
可發現肝、脾和心臟腫大,心肌功能下降。
7.電測聽檢查
聽力下降。
8.腦電圖
可見異常腦波。
9.智力檢測
智力水平下降。

小兒黏多糖貯積症診斷

根據臨床特征、特殊面容和體徵、X線片表現以及尿黏多糖陽性,可以做出診斷,同時有黏多糖患者的家族史對早期診斷有幫助。確診有賴於其相關基因的檢測。

小兒黏多糖貯積症鑒別診斷

黏多糖病各型的臨床診斷根據臨床表現,主要是X線多發骨骼發育不良和尿中排出的不同黏多糖,而考慮為本病,確診必須檢測有關酶的缺乏。另外本病應與佝僂病、多發性硫酸酯酶缺乏病、先天性甲狀腺功能減低症、甘露糖病、門冬酰葡糖胺尿症、全身性神經節苷脂沉積症等鑒別。這些疾病臨床表現與黏多糖病有相似之處,但尿中黏多糖排量不增加。

小兒黏多糖貯積症併發症

生長落後、智能落後、骨骼各種進行性畸變影響運動功能,肝、脾腫大,耳聾,出現語言、行為障礙,晚期出現壓迫性截癱和呼吸麻痹,充血性心力衰竭等。

小兒黏多糖貯積症治療

黏多糖病是一種慢性、進行性疾病,目前無藥物治療方法,特殊治療費用昂貴,可做一些對症處理。
1.骨髓移植
以替代黏多糖病各型酶的缺乏。黏多糖病Ⅰ-H型患者經骨髓移植治療後智力改善,末梢組織的黏多糖消失,角膜清亮,肝脾縮小,尿排黏多糖正常;但對於已形成的骨骼畸形無法改進。如果能早期診斷和進行骨髓移植可能使骨骼的破壞減輕。骨髓移植現已證實,黏多糖病Ⅰ、Ⅵ、Ⅶ型療效肯定,由於Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型常伴有嚴重的智力低下或骨骼畸形,當出現臨床癥狀之後開展治療,療效可能不理想。對於其他型的黏多糖病的移植仍在試驗中。
目前認為所有類型的黏多糖病均有造血乾細胞移植適應證,一般認為兩歲前實施療效較好。基因治療有待研究。
2.酶替代療法
簡便、風險小,但需終身治療,費用高,國內尚無藥物供應。而且,酶製劑不能到達中樞神經系統,在改善神經系統癥狀或防止神經系統進一步損傷等方面的作用有限。

小兒黏多糖貯積症預後

隨年齡增大而病情加重,出現進行性智能障礙,骨、關節癥狀加重。多數患兒在兒童期死於肺炎心臟病,少數類型可存活至成人。

小兒黏多糖貯積症預防

黏多糖病是由於細胞溶酶體酸性水解酶先天性缺陷所致,除了遵從婚姻法規定,避免近親結婚,減少後代遺傳病的發病率外,無有效預防措施。家庭中有未發病的同胞兄妹,應定期檢查,以便做出早期診斷。如需生育第2胎,應進行遺傳咨詢,有條件可做產前診斷。
黏多糖病各型大部分可進行羊水細胞cDNA基因分析進行產前診斷,必要時終止妊娠。