兒童骨髓增生異常綜合徵

兒童骨髓增生異常綜合徵概述

骨髓增生異常綜合徵(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組克隆性造血乾細胞疾病,其特征為血細胞減少,血常規示全血細胞減少或任何一或二系細胞減少。骨髓增生活躍,髓系細胞一系或多系發育異常,無效造血及演變為急性髓系白血病(AML)的風險增高。MDS在兒童中非常少見,它的發生與先天性疾病密切相關,並缺乏典型的臨床表現,常有貧血,有時感染或出血,部分病例有肝脾腫大。根據2008年WHO分類,兒童難治性血細胞減少(RCC)是兒童MDS常見類型,約占所有兒童MDS的50%。

兒童骨髓增生異常綜合徵病因

MDS發病機制尚不清楚,臨床可分為原發性和繼發性。原發病例病因可能與化學性、病毒性或放射性損害有關;繼發病例可能與原發疾病使用化療藥物所致,其重要的相關藥物為烷化劑,MDS存在原癌基因突變、骨髓體外培養異常以細胞遺傳學變異均提示本病屬克隆性疾患。
1.原發性
兒童MDS與成人MDS相比,臨床表現區別不大,但兒童MDS中有30%~50%的染色體異常,多數為染色體數量的異常,小於10%為染色體結構異常,其中7號染色體單體最常見,約占30%,其次為8號染色體三體和2l號染色體三體,5q-非常少見。
2.繼發性
MDS可由惡性血液病,免疫抑制治療,職業或其他原因暴露於含有致癌物的環境中誘發。繼發性MDS和繼發性白血病是一個病的不同階段,因化療或(和)放療而引起MDS/AL的疾病有霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤多發性骨髓瘤卵巢癌肺癌乳腺癌睾丸癌、消化道癌、腦癌、真性紅細胞增多症等。約1/3兒童MDS繼發於有發生MDS/AML傾向的基因異常性疾病,此類兒童MDS發病早,年齡多小於2歲。

兒童骨髓增生異常綜合徵臨床表現

可見於嬰兒到青春期的任何年齡段。年齡最小為2個月,最大14歲。男孩發病稍多於女孩。其癥狀主要表現為貧血、出血、發熱、感染和肝脾腫大。MDS的臨床表現差別很大,隨病情的演進而逐漸增重。
1.貧血
絕大多數患兒有不同程度的貧血,小部分患兒僅有出血、發熱而無貧血表現。
2.出血
發生率為23%~95%,多為較輕的皮膚、黏膜出血。病情進展至晚期可有嚴重出血,甚至發生腦出血而死亡。
3.發熱和感染
患者因粒細胞減少或功能異常易發生感染,疾病後期常有真菌感染膿毒症常為疾病終末期的併發症和主要死亡原因。
4.肝、脾、淋巴結腫大
10%~76%可見,輕-中度肝、脾腫大,肝大脾大多見,有淋巴結腫大者較少,占0%~27%,腫大程度不顯著。

兒童骨髓增生異常綜合徵檢查

1.血液檢查
(1)血常規  90%以上有貧血,50%全血細胞減少。血紅蛋白F可增高。血小板輕度減低,偶見升高。多數患兒白細胞計數<5×109/L,有半數患者中性粒細胞絕對值<2×109/L。白細胞減少者多有淋巴細胞比例增高。
(2)血塗片  紅細胞為大細胞或正細胞性,紅細胞體積偏大,MCV常>95/fl。細胞大小不等,偶見巨大紅細胞。可見異形紅細胞、點彩細胞、HJ小體和有核紅細胞,常有Pelger-Hut白細胞異常和環形核細胞,胞漿內特異性顆粒減少或缺如。可見幼稚粒細胞和脫顆粒。血塗片上血小板大小不均,偶見巨大血小板,有的患者血小板鬆散存在,不能聚集成簇。個別患者血塗片出現淋巴樣小巨核細胞或單圓核小巨核細胞。
2.骨髓檢查
(1)骨髓象  骨髓增生活躍,紅細胞系巨幼變明顯,呈“老漿幼核”、多核化、核碎裂及核形態怪異,雙核尤以奇數核紅細胞和巨大紅細胞具特征性。粒系成熟停滯,核漿發育不平衡和雙核粒細胞常見。RA及RAS紅系統多增生亢進,粒系統相對減少,粒/紅減低或倒置,但中幼粒增多。在RAEB-T時可能粒系統增多,紅系統減少。各階段粒細胞均可見雙核者,雙核細胞胞體比正常大約一倍,對MDS診斷有特征性意義。單核細胞增多,巨核細胞數量多數增多或正常,約1/4患者巨核細胞減少。可見形態奇異的淋巴樣小巨核細胞、單圓核小巨核細胞、多圓核巨核細胞、大單圓核巨核細胞、雙核巨核細胞或多分葉巨核細胞。其中以淋巴樣小巨核細胞最有特征性意義。
(2)骨髓活檢  可見粒系不成熟前期細胞異常定位(AL-IP)。多見於原始細胞過多性難治性貧血(RAEB),轉化型原始細胞過多性難治性貧血(RAEB-T)及慢性骨髓單核細胞白血病(CMML)。ALIP陽性者存活期短。骨髓塗片有時亦可見ALIP現象。
(3)骨髓組織化學染色  中性粒細胞的過氧化酶、鹼性磷酸酶均減低,單核細胞非特異脂酶、酸性磷酸酶減低,鐵粒幼紅細胞增加。
(4)免疫表型  流式細胞術(FC)檢測免疫表型能夠定量及定性評價造血細胞,可能是診斷MDS最有潛力的方法。尤其當原始細胞及病態造血等特征不顯著,又缺乏細胞遺傳學依據時,FC檢測更有意義。例如CD34+細胞上的CD38表達平均熒光強度降低,可作為診斷MDS異常細胞的替代指標。採用FC評分系統及FC對端粒動態變化(端粒的長度、粒細胞和CD34+細胞的端粒熒光強度)的評估,均有助於MDS的預後判斷。
3.染色體檢查
兒童MDS中有30%~50%的染色體異常,多數為染色體數量的異常,小於10%為染色體結構異常,其中7號染色體單體最常見,約占30%,其次為8號染色體三體和2l號染色體三體,5q-非常少見。核型異常者轉化為白血病可能性大。
4.祖細胞培養
骨髓祖細胞體外培養,部分類似白血病細胞生長,CFU-GM、CFU-MK和CFU-E等集落形成低或缺如。小叢型、無生長型和叢落比明顯升高型均為白血病前期生長型,提示預後不良。
(1)多向祖細胞(CFU-MIX)  多表現為生長不良,提示MDS病變從多能幹細胞開始。
(2)粒—單祖細胞(CFU-GM)  多數為集落減少,集簇增加,集簇與集落比增加。
(3)紅系祖細胞(CFU-E和BFU-E)  多認為CFU-E與BFU-E均生成減少,培養中去除T細胞後,BFU-E並未增加:說明MDS紅系祖細胞的減少並非由於T細胞的抑製作用所致。
(4)巨核祖細胞(CFU-MK)  生長情況與FAB分型有一定關係。RA、RAS的CFU-MK生長較好,約半數集落正常,RAEB、RAEBT和CMML多數集落減少或不生長。
5.分子生物學
兒童RAEB或RAEB-T的基化研究表明,50%以上的患兒存在CDKN2B(p15)基因或CALCA基因的超甲基化,發生頻率類似於成人MDS。雖然甲基化與MDS的關係不明,但已成為MDS早期診斷的重要探索方向。
6.其他
對骨髓塗片或骨髓切片應用CD41單抗作免疫酶標檢查可提高病態巨核細胞的檢出率。常規做X線和B超檢查,必要時做CT檢查。

兒童骨髓增生異常綜合徵診斷

根據臨床表現和除其他有病態造血表現的疾病,實驗室檢查外周血任一系或任二系或全血細胞減少,偶可白細胞增多,可見有核紅細胞或巨大紅細胞或其他病態造血現象,骨髓有三系或兩系或任一系血細胞呈病態造血可診斷。
2003年Hasle等參照成人MDS的WHO診斷分型標準提出了一個兒童MDS的WHO分型標準,該分型標準能使95%以上的兒童MDS獲得明確的診斷與分型,因此在2008年的最新WHO分型標準中被繼續採納(表1),目前成人與兒童MDS的診斷均普遍參照該分型標準。

兒童骨髓增生異常綜合徵鑒別診斷

需與以下疾病相鑒別:
1.再生障礙性貧血
是一種由於多種原因引起的骨髓造血功能代償不全,在小兒時期比較多見,主要癥狀是貧血、出血和反覆感染。臨床上出現全血細胞減少而肝、脾、淋巴結不腫大的一組綜合病徵。核型檢查有助於兩者的鑒別。
2.巨幼細胞貧血
系脫氧核糖核酸(DNA)合成的生物化學障礙及DNA複製速度減緩所致的疾病。影響到骨髓造血細胞--紅細胞系、粒細胞系及巨核細胞系而形成貧血,甚至全血細胞減少。骨髓造血細胞的特點是胞核與胞質的發育及成熟不同步,前者較後者遲緩,其結果形成了形態、質和量及功能均異常的細胞,即細胞的巨幼變。MDS骨髓紅系統有時有巨幼樣變,故易與巨幼紅細胞貧血相混淆,但MDS時血中葉酸、維生素B12多增加,而巨幼細胞貧血血中葉酸或維生素B12多減少。MDS用葉酸或維生素B12治療多無效,而巨幼紅細胞貧血療效顯著。
3.溶血性貧血
是由多種病因引起紅細胞破壞加速,而骨髓造血功能代償不足時發生的一類貧血。正常紅細胞的壽命為110~120天。正常情況下,每天約有1%的衰老紅細胞在脾臟中被吞噬和破壞,由新生的紅細胞補充代替之,從而維持紅細胞數量的恆定,以發揮正常的生理功能。MDS的RA骨髓紅系統增多,有時病態造血現象十分顯著,血中網織紅細胞稍增加,此與溶血性貧血十分相似。MDS可有染色體核型的異常,而溶血性貧血多無之。此外,溶血性貧血可有相應病因的發現,如Coombs試驗陽性、Ham試驗陽性等,而在MDS多為陰性。MDS在治療後網織紅細胞先上升,然後血紅蛋白上升,而溶血性貧血在治療後網織紅細胞先下降,然後血紅蛋白上升。
4.特發性血小板減少性紫癜(ITP)
由於血小板大量減少引起皮膚、黏膜出現瘀點、溢血、鼻衄、牙齦出血月經過多,小孩和年輕人多見,男女比例為1:2。MDS骨髓的巨核細胞多增加(小巨核),ITP巨核細胞也增加,故有時兩者相混,但依靠臨床治療時是否對潑尼松有效,骨髓象有否顯著病態造血,染色體有否異常可將兩病區別開來。
5.骨髓
急性髓系白血病(AML):AML是進展性MDS最為需要鑒別診斷的疾病。雖然以外周血和/或骨髓原始細胞的0.20作為判定MDS與急性白血病的臨界值,但MDS與AML單從臨床表現及骨髓象進行診斷極易混淆,如-7染色體異常強烈提示MDS,即使原始細胞比例>0.30,可能也非真正的原發性AML。對於骨髓原始細胞介於0.20~0.30又無細胞遺傳學證據用以診斷的患者,建議2周後重覆骨髓檢查,如原始細胞增加至0.30以上的患者考慮診斷為AML,肝脾明顯大,尤其是白細胞增高的患者通常為AML。

兒童骨髓增生異常綜合徵併發症

1.出血
嚴重內臟出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中樞神經出血,尤其顱內出血常危及小兒生命;若反覆輸血可致含鐵血黃素沉著症。
2.感染
輕者可以有持續發熱、體重下降、食欲不振、反覆發生口腔黏膜潰瘍、壞死性口炎咽峽炎,可併發敗血症,感染多加重出血而導致死亡。
3.其他
貧血嚴重的幼兒及少兒生長發育遲緩

兒童骨髓增生異常綜合徵治療

治療方案的確定需要在明確診斷後進行,如未明確診斷即匆忙進行治療會給後續的診斷帶來極大困難。兒童MDS患者的治療目的是達到治愈,對於成人支持治療延長生命的目標提出了更高的要求,面臨更艱巨的挑戰。造血乾細胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)為兒童進展性MDS首選的治療方法。在選擇治療方案前,應先將AML中伴有7號染色單體的患者識別出來,這部分患者即使原始細胞比例>0.30,可能也非真正的原發性AML。這部分患者具有MDS的特征,而非原發性AML的特征,此部分患者對於藥物治療反應良好。不需要在第1次緩解後進行HSCT。
鑒於各亞型間是一種疾病的不同發展階段,治療應根據不同的病期而異。一般應遵循按階段施治的原則。
1.支持治療
兒童MDS極易發生血細胞減少相關併發症,故在病程中的所有階段都應強調積極的支持治療,包括成分輸血和抗感染等。還可選用司坦唑醇糖皮質激素、重組白細胞介素3、雄激素及同化激素、集落刺激因子等。
2.誘導分化
可選用順式或全反式維甲酸、干擾素α、靛玉紅、三尖杉鹼、維生素D3等或聯合用藥聯合用藥。
3.化療
可選用小劑量阿糖胞苷阿柔比星伊達比星依托泊苷、小劑量三尖杉鹼、足葉乙甙及聯合化療。
4.造血乾細胞移植
HSCT是惟一治愈該疾病的手段,其3年無病生存率接近50%。白消安環磷酰胺美法侖免疫抑製劑及全相合親屬供者或無關供者的HSCT是治療兒童MOS的主要手段。但由於骨髓來源等問題尚未能完全解決,故國內尚少應用。臍血及胎盤血乾細胞移植,將代替骨髓移植。繼發於癌症治療後的MDS患者,建議在RAEB或RAEB-T早期進行移植為好。7號染色單體或複雜染色體核型異常的RC患兒,如有HLA匹配的同胞供體或無關供體,應在確診後儘早進行HSCT,其他RC患兒如有HLA匹配的同胞供體也應在確診後儘早進行HSCT。兒童進展性MDS(RAEB和RAEB-t)應在確診後儘早進行HLA完全匹配的同胞供體和無關供體或1個位點不合的無關供體HSCT,如果疾病進展可考慮單倍體HSCT。

兒童骨髓增生異常綜合徵預後

在兒童MDS中,血小板減少和原始細胞>5%提示低存活率。複雜染色體核型異常是影響兒童進展性MDS預後的最顯著因素,MDS進展為MDR/AML的速度各不相同,但仍保持MDS的生物學特性,對化療不敏感,預後極差。多數MDS患者在進展至白血病之前,就因各種與骨髓異常造血有關的併發症導致死亡。偶有兒童MDS自發緩解的報道,主要限於伴7染色體異常的幼年患兒。兒童MDS進展較快,可從RAEB很快轉化為RAEBT乃至白血病,且預後差,部分患兒死於感染及出血。兒童MDS的預後與多種因素有關,對於所有兒童MDS,性別與年齡無預後意義,但CMML則年齡越小預後越好,小於2歲者生存期明顯長於2歲以上者。初診時血小板計數、血液HbF含量及細胞遺傳學改變明顯者影響兒童MDS預後。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-T是疾病的階段而非獨立的型,如有的RA演變為RAEB,再演變為RAEB-t,再演變為白血病;有的在RA或RAEB時死於出血或感染。MDS的演變除少數為急性淋巴細胞性白血病外,多演變為急性粒細胞性白血病,以M1~M6均可見,其中以M1、M2最為多見。因類型不同,治療措施較多,所以療效不佳,綜合性治療可能改善預後。兒童MDS發病率低,進展為白血病危險性高,存在高度異質性,儘管目前應用於兒童MDS的治療方法較多,但治療效果並不理想。今後仍需多中心聯合深入研究MDS的疾病性質、發病機制和診斷分型標準,尤其是療效差的進展性MDS,為臨床診治提供更為有效的診斷依據和治療方法。

兒童骨髓增生異常綜合徵預防

避免接觸各種化學物質、電離輻射、病毒等引起白血病的有害因素,避免環境污染,尤其是室內環境污染,慎用細胞毒藥物,保泰松、氯丙嗪氯黴素等。做好優生工作,防止某些先天性疾病,如21-三體、範可尼貧血等。
如出現面色蒼白、出血、疲倦無力、發熱、骨頭疼痛,應及時到醫院診治,應遵醫囑進行血液檢查,必要時聽從醫生勸告做骨髓檢查及骨髓活檢,以求能及時診斷、治療。MDS與情緒緊密親密相關,情緒樂觀、精神愉快對防病極有意義。