白血病

白血病概述

白血病是一類造血乾細胞惡性克隆性疾病。克隆性白血病細胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積,並浸潤其他非造血組織和器官,同時抑制正常造血功能。臨床可見不同程度的貧血、出血、感染發熱以及肝、脾、淋巴結腫大和骨骼疼痛。據報道,我國各地區白血病的發病率在各種腫瘤中占第六位。

白血病病因

1.病毒因素
RNA病毒在鼠、貓、雞和牛等動物的致白血病作用已經肯定,這類病毒所致的白血病多屬於T細胞型。
2.化學因素
一些化學物質有致白血病的作用。接觸苯及其衍生物的人群白血病發生率高於一般人群。亦有亞硝胺類物質、保泰松及其衍生物、氯黴素等誘發白血病的報道。某些抗腫瘤細胞毒藥物,如氮芥環磷酰胺基苄肼、VP16、VM26等都有致白血病作用。
3.放射因素
有證據顯示,各種電離輻射可以引起人類白血病。白血病的發生取決於人體吸收輻射的劑量,整個身體或部分軀體受到中等劑量或大劑量輻射後都可誘發白血病。小劑量輻射能否引起白血病仍不確定。經常接觸放射線物質(如鈷-60)者白血病發病率明顯增加。大劑量放射線診斷和治療可使白血病發生率增高。
4.遺傳因素
染色體畸變的人群白血病發病率高於正常人。

白血病分類

按起病的緩急可分為急、慢性白血病急性白血病細胞分化停滯在早期階段,以原始及早幼細胞為主,疾病發展迅速,病程數月。慢性白血病細胞分化較好,以幼稚或成熟細胞為主,發展緩慢,病程數年。按病變細胞系列分類,包括髓系的粒、單、紅、巨核系和淋巴系的T和B細胞系。臨床上常將白血病分為淋巴細胞白血病、髓細胞白血病、混合細胞白血病等。

白血病臨床表現

兒童及青少年急性白血病多起病急驟。常見的首發癥狀包括發熱、進行性貧血、顯著的出血傾向或骨關節疼痛等。起病緩慢者以老年及部分青年病人居多,病情逐漸進展。此外,少數患者可以抽搐、失明牙痛、牙齦腫脹心包積液、雙下肢截癱等為首發癥狀。
1.發熱
是白血病最常見的癥狀之一,表現為不同程度的發熱和熱型。發熱的主要原因是感染,其中以咽峽炎、口腔炎、肛周感染最常見,肺炎扁桃體炎、齒齦炎、肛周膿腫等也較常見。耳部發炎、腸炎、癰、腎盂腎炎等也可見到,嚴重者可發生敗血症、膿毒血症等。發熱也可以是急性白血病本身的癥狀,而不伴有任何感染跡象。  
2.感染
病原體以細菌多見,疾病後期,由於長期粒細胞低於正常和廣譜抗生素的使用,真菌感染的可能性逐漸增加。病毒感染雖少見但凶險,須加以註意。  
3.出血
出血部位可遍及全身,以皮膚、牙齦、鼻腔出血最常見,也可有視網膜、耳內出血和顱內、消化道、呼吸道等內臟大出血。女性月經過多也較常見,可以是首發癥狀。  
4.貧血
早期即可出現,少數病例可在確診前數月或數年先出現骨髓增生異常綜合徵(MDS),以後再發展成白血病。病人往往伴有乏力、面色蒼白、心悸氣短、下肢水腫等癥狀。貧血可見於各類型的白血病,老年病人更多見。
5.骨和關節疼痛
骨和骨膜的白血病浸潤引起骨痛,可為肢体或背部瀰漫性疼痛,亦可局限於關節痛,常導致行動困難。逾1/3患者有胸骨壓痛,此徵有助於本病診斷。
6.肝脾和淋巴結腫大
以輕、中度肝脾腫大為多見。ALL比AML肝脾腫大的發生率高,慢性比急性白血病脾臟腫大更為常見,程度也更明顯。淋巴結腫大ALL也比AML多見,可累及淺表或深部如縱隔、腸系膜、腹膜後等淋巴結。
7.中樞神經系統白血病(CNSL)
CNSL系急性白血病嚴重併發症,常見於ALL和AML中的M4和M5,但其他類型也可見到。由於常用化療藥物難以透過血腦屏障,因此成為現代急性白血病治療的盲點和難點。浸潤部位多發生在蛛網膜、硬腦膜,其次為腦實質、脈絡膜或顱神經。重症者有頭痛嘔吐、項強、視乳頭水腫,甚至抽搐、昏迷顱內壓增高的典型表現,可類似顱內出血,輕者僅訴輕微頭痛、頭暈。顱神經(第VI、Ⅶ對顱神經為主)受累可出現視力障礙和麵癱等。
8.其他組織和器官浸潤
ALL皮膚浸潤比AML少見,但睾丸浸潤較多見。睾丸白血病也常出現在緩解期ALL,表現為單或雙側睾丸的無痛性腫大,質地堅硬無觸痛,是僅次於CNSL的白血病髓外複發根源。白血病浸潤還可累及肺、胸膜、腎、消化道、心、腦、子宮、卵巢、乳房、腮腺和眼部等各種組織和器官,並表現相應臟器的功能障礙。
9.慢性粒細胞白血病的癥狀
起病緩慢,早期常無自覺癥狀,多因健康檢查或因其他疾病就醫時才發現血象異常或脾腫大而確診。隨著病情發展,可出現乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等陳代謝亢進的表現。由於脾腫大而感左上腹墜脹、食後飽脹等癥狀。檢查時最為突出的是脾腫大,往往就醫時已達臍平面。病情可穩定1~4年,之後進入加速期,迅速出現貧血及更多癥狀,然後很快進入急變期,可以急變為AML或者ALL,臨床表現與急性白血病完全一樣,治療效果和預後則比原發性急性白血病更差,通常迅速死亡。

白血病檢查

1.急性白血病
(1)血象:血紅蛋白、血小板進行性減少,白細胞計數可增高或減少,分類可見原始或幼稚細胞
(2)骨髓象:增生活躍至極度活躍,可伴骨髓纖維化骨髓壞死。按增生細胞的系列不同,分為急性非淋巴細胞白血病(ANLL)及急性淋巴細胞白血病(ALL)。其骨髓特點如下:
1)ANLL:①M1型(急性粒細胞白血病未分化型):原粒細胞≥90%(非紅系細胞),早幼粒細胞少見,中幼粒細胞以下階段不見或罕見;可見Auer小體。紅系、巨核細胞系增生受抑。②M2型(急性粒細胞白血病部分分化型):粒系明顯增生,可見Auer小體;紅系、巨核細胞系增生受抑。根據粒細胞分化程度不同又分為:M2a型:原粒細胞30%~90%(非紅系細胞),單核細胞<20%,早幼粒細胞以下階段>10%。M2b型:原始及早幼粒細胞明顯增多,但以異常的中性中幼粒細胞增生為主,其胞核常有核仁,核漿發育明顯不平衡,此類細胞>30%。③M3型(急性顆粒增多的早幼粒細胞白血病):以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主,此類細胞>30%(非紅系細胞);易見Auer小體;紅系、巨核細胞系增生受抑。根據粒細胞分化程度不同又分為:M3a型(粗顆粒型):嗜苯胺藍顆粒粗大,密集或融合。M3b型(細顆粒型):嗜苯胺藍顆粒密集而細小。④M4型(急性粒-單核細胞白血病):粒系、單核細胞系增生,紅系、巨核細胞系增生受抑。根據粒系、單核細胞系形態不同,又分四種類型:M4a:原始和早幼粒細胞增生為主,單核細胞系≥20%(非紅系細胞)。M4b:原、幼單核細胞增生為主,原粒和早幼粒細胞>20%(非紅系細胞)。M4c:原始細胞即具粒細胞系,又具單核細胞系形態特征者>30%(非紅系細胞)。M4Eo:除具上述特點外,還有粗大而圓的嗜酸顆粒及著色較深的嗜鹼顆粒,占5%~30%(非紅系細胞)。⑤M5型(急性單核細胞白血病):單核細胞系增生,可見細小Auer小體;紅系、粒系及巨核細胞系增生受抑。根據單核細胞分化程度不同又分為:M5a型(未分化型):原始單核細胞≥80%(非紅系細胞)。M5b型(部分分化型):原始、幼稚>30%,原始單核細胞<80%(非紅系細胞)。
⑥M6型(紅白血病):紅細胞系>50%,且有形態學異常,非紅細胞系原粒細胞(或原始+幼稚單核細胞>30%(非紅系細胞);若血片中原粒細胞或原單核細胞>5%,骨髓非紅系細胞中原粒細胞或原始+幼稚單核細胞>20%。巨核細胞減少。⑦M7型(急性巨核細胞白血病):原巨核細胞>30%。紅系、粒系增生相對抑制。
2)ALL:①L1型:原始和幼稚淋巴細胞明顯增生,比例增高,以小淋巴細胞為主;核圓形,偶有凹陷與摺疊,染色質較粗,結構較一致核仁少,不清楚;胞漿少,輕或中度嗜鹼。②L2型:原始和幼稚淋巴細胞明顯增生,比例增高,淋巴細胞大小不一,以大細胞為主;核形不規則,凹陷與摺疊易見,染色質較疏鬆,結構不一致,核仁較清楚,一個或多個;胞漿量較多,輕或中度嗜鹼。③L3型:原始和幼稚淋巴細胞明顯增生,比例增高,但細胞大小較一致,以大細胞為主;核形較規則,染色質呈均勻細點狀,核仁一個或多個,較明顯,呈小泡狀;胞漿量多,深藍色,空泡常明顯,呈蜂窩狀。
(3)細胞化學染色
1)過氧化物酶及蘇丹黑染色:急淋細胞呈陰性(陽性<3%);急粒細胞呈強陽性;急單細胞呈陽性或弱陽性。
2)糖原染色:急淋細胞呈陽性(粗顆粒或粗塊狀,常集於胞漿一側);急粒、急單細胞呈弱陽性(彌散性細顆粒狀);紅白血病:幼紅細胞呈強陽性。
3)非特異性酯酶染色:急單細胞呈強陽性,能被氟化鈉明顯抑制(>50%);急粒細胞呈陽性或弱陽性,氟化鈉輕度抑制(<50%);急淋細胞一般呈陰性。
4)中性粒細胞鹼性磷酸酶染色:急淋白血病積分增高或正常;急粒白血病明顯減低;急單白血病可增高或減低。 
有條件應做免疫學、細胞遺傳學及基因分型。
2.慢性淋巴細胞白血病(CLL)
(1)病史;
(2)體格檢查:特別是淋巴結包括咽淋巴環和肝脾的大小;
(3)體能狀態:ECOG及疾病累積評分表(CIRS)評分;
(4)癥狀:盜汗、發熱、體重減輕;
(5)血常規檢測,包括白細胞計數及分類、血小板計數、血紅蛋白等;
(6)血清生化檢測,包括肝腎功能、電解質、乳酸脫氫酶β2-微球蛋白等;
(7)骨髓活檢±塗片:治療前、療效評估及鑒別血細胞減少原因。

白血病診斷

CLL的診斷
1.外周血B淋巴細胞
計數≥5x109/L,且≥3個月。B細胞<5x109/L,存在CLL細胞骨髓浸潤所致血細胞減少,也可診斷CLL;
2.血塗片
其中白血病細胞特征性的表現為小的、成熟淋巴細胞,胞質少、核緻密、核仁不明顯、染色質部分聚集。塗抹細胞也是CLL的特征。外周血淋巴細胞中幼稚淋巴細胞<55%;
3.典型的免疫表型
CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。錶面免疫球蛋白(sIg)、CD20、CD22及CD79b弱表達(dim)。白血病細胞限制性表達κ或λ輕鏈。

白血病治療

由於白血病分型和預後分層複雜,因此沒有千篇一律的治療方法,需要結合細緻的分型和預後分層制定治療方案。目前主要有下列幾類治療方法:化學治療﹑放射治療﹑靶向治療、免疫治療、乾細胞移植等。通過合理的綜合性治療,白血病預後得到極大的改觀,相當多的患者可以獲得治愈或者長期穩定,白血病是“不治之症”的時代過去了。
1.AML治療(非M3)
通常需要首先進行聯合化療,即所謂“誘導化療”,常用DA(3+7)方案。誘導治療後,如果獲得緩解,進一步可以根據預後分層安排繼續強化鞏固化療或者進入乾細胞移植程序。鞏固治療後,目前通常不進行維持治療,可以停藥觀察,定期隨診。  
2.M3治療
由於靶向治療和誘導凋亡治療的成功,PML-RARα陽性急性早幼粒細胞白血病(M3)成為整個AML中預後最好的類型。越來越多的研究顯示,全反式維甲酸聯合砷劑治療可以治愈絕大多數M3患者。治療需要嚴格按照療程進行,後期維持治療的長短則主要依據融合基因殘留情況決定。
3.ALL治療
通常先進行誘導化療,成人與兒童常用方案有差異,但是近年來研究認為,採用兒童方案治療成人患者結果可能優於傳統成人方案。緩解後需要堅持鞏固和維持治療。高危患者有條件可以做乾細胞移植。合併Ph1染色體陽性的患者推薦聯合酪氨酸激酶抑製劑進行治療。
4.慢性粒細胞白血病治療
慢性期首選酪氨酸激酶抑製劑(如伊馬替尼)治療,建議儘早且足量治療,延遲使用和使用不規範容易導致耐藥。因此,如果決定使用伊馬替尼,首先不要拖延,其次一定要堅持長期服用(接近終生),而且服用期間千萬不要擅自減量或者停服,否則容易導致耐藥。加速期、急變期通常需要先進行靶向治療(伊馬替尼加量或者使用二代藥物),然後選擇機會儘早安排異體移植。
5.慢性淋巴細胞治療
早期無癥狀患者通常無需治療,晚期則可選用多種化療方案,例如留可然單藥治療,氟達拉濱、環磷酰胺聯合美羅華等化療。新藥苯達莫司汀、抗CD52單抗等也有效。近年來發現BCR通路抑製劑的靶向治療可能有顯著效果。有條件的難治患者可以考慮異體移植治療。
6.中樞神經系統白血病的治療
雖然ALL、AML中的M4、M5等類型常見合併CNSL,但是其他急性白血病也都可以出現。由於常用藥物難以透過血腦屏障,因此這些患者通常需要做腰穿鞘註預防和治療CNSL。部分難治性患者可能需要進行全顱腦脊髓放療。
7.乾細胞移植
除了少數特殊患者可能會從自體移植中受益,絕大多數白血病患者應該做異體移植。隨著移植技術的進步,供者選擇、移植風險及遠期預後等方面都已經有顯著進步,因此,異體移植目前是各種中高危白血病重要的根治性手段。
8.新的治療方法展望
雖然移植可以獲得較好的生存效果,但是移植物抗宿主病等併發症可能嚴重影響患者的生活質量。因此,選擇性免疫治療和各種分子靶向治療是將來治愈白血病的希望,例如腫瘤疫苗、細胞治療、細胞信號通路調節劑等。

白血病預後

除慢性粒細胞性白血病外,急性白血病、慢性淋巴細胞白血病都具有多種不同預後指標,根據不同的指標,可以將這些患者分為不同預後層次,從而採取不同強度的治療。因此,現代醫學對於白血病的認識越來越細化,所有患者在確診後都應該盡可能完善各種預後分層所需要的全面檢查,然後制定個體化的治療方案。這些預後指標中,尤其以染色體和各種基因異常為重要。