隱球菌病

隱球菌病概述

包括17個種和18個變種,其中僅新生隱球菌及其變種具有致病性。新生隱球菌幾乎全部經肺入侵而感染人體,90%病損僅局限於肺部,10%可經血行傳播擴散至其他器官。中樞神經系統及皮膚是最常見的繼發感染的部位,該菌易侵犯中樞神經系統可能與腦脊液中存在的天門冬素及肌酐有助於菌生長有關。本病傳播途徑尚未闡明,當機體免疫力下降時,病原菌可直接侵入並引起血行傳播,故長期使用免疫抑製劑糖皮質激素的患者、艾滋病白血病等患者易患本病。

隱球菌病病因

,新生隱球菌是本病惟一病原菌。該菌廣泛分佈於自然界中,從人的皮膚、土壤、灰塵、鴿糞中都能找到。在大城市中,掉落在窗臺的鴿糞常成為傳染源。隱球菌屬包括17個種和18個變種,其中僅新生隱球菌及其變種具有致病性。新生隱球菌是圓形的酵母型菌,周圍有寬闊的莢膜,稱厚莢膜。菌體內有一個或多個反光顆粒,為核結構。部分菌體可見出芽,但不形成假菌絲。非致病性隱球菌無莢膜。新生隱球菌在沙保培養基和血瓊脂培養基上,於25℃和37℃均能生長,非致病性隱球菌則在37℃不能生長。培養數日形成酵母型菌落,錶面黏稠,初為乳白色,後轉變成橘黃色。此菌能分解尿素可與假絲酵母菌區別。人與動物均可感染。近年發現,其他隱球菌亦可致病,如羅倫特隱球菌、加特隱球菌等。[1-2]

隱球菌病臨床表現

群體
當機體免疫力下降時,病原菌可直接侵入並引起血行傳播,故長期使用免疫抑製劑或糖皮質激素等患者、白血病、艾滋病易患本病。
2.癥狀
本病依照臨床表現可分為肺隱球菌病、中樞神經系統隱球菌病、皮膚黏膜隱球菌病、骨隱球菌病及內臟隱球菌病五型。
(1)肺隱球菌病  環境中存在的新生隱球菌直徑小於10μm,經呼吸道吸入人體後,一旦其沉積在呼吸道中,在較高的二氧化碳濃度的影響下,形成明顯的多糖莢膜保護層以拮抗宿主的防禦機制。多數健康人感染可以自愈或病變局限於肺部。在免疫功能受損的患者,隱球菌能夠進展活動,可引起嚴重肺部感染甚至經血行播散全身。癥狀有咳嗽胸痛乏力低熱、體重減輕等,常有少量黏液痰或血痰,痰內可找到病原菌。X線表現:病變以雙側中下肺部為多見,亦可為單側或局限於某一肺葉,可呈孤立的大球形竈或數個結節狀病竈,周圍無明顯反應,類似腫瘤;或為瀰漫性粟粒狀陰影;或呈片狀浸潤陰影。部分患者有空洞形成。
(2)中樞神經系統隱球菌病  患者常訴前額、雙顳或眼球後疼痛,間歇發作,疼痛逐漸加重,多伴有發熱及頸強直、抬頸抬腿試驗陽性等腦膜刺激徵。若發生腦實質局限性肉芽腫,出現單純占位性病變,可出現噁心、嘔吐、智力減退、昏迷偏癱視物模糊眩暈、眼球麻痹、眼球震顫復視等癥狀。精神障礙可很顯著。亦可出現癲癇樣發作。本病常發生於艾滋病患者,是其死亡常見原因之一。
(3)皮膚黏膜隱球菌病  隱球菌的皮膚感染最多見於頭頸部,常因原發竈的播散引起。皮疹表現為丘疹痤瘡膿皰膿腫,易潰爛。部分HIV感染者將發生傳染性軟疣樣皮損。皮膚的原發損害較罕見,表現為孤立的瘭疽,須依據明確的植入史及可疑植入物中培養出隱球菌才能確診。部分患者可同時因累及黏膜而呈結節性、肉芽腫性或潰瘍性損害。
(4)骨隱球菌病  好發於顱骨及脊柱,但常不累及關節。骨損害常呈慢性多發的散在破壞性病變,無骨膜增生,可有腫脹及疼痛。X線無特殊表現。
(5)內臟隱球菌病  播散性隱球菌病可首先表現在許多臟器或系統上,據報道,骨髓炎前列腺炎腎盂腎炎腹膜炎等都可以作為隱球菌病的首發表現。胃腸道及泌尿生殖系統的感染與結核病相似。個別情況可侵犯心臟引起心內膜炎

隱球菌病檢查

1.病原學檢查
(1)墨汁染色法  是迅速、簡便、可靠的方法,根據受損部位不同取所需檢查的新鮮標本,如腦脊液、痰液、病竈組織或滲液等,置於玻片上,加墨汁1滴,覆以蓋玻片,在顯微鏡暗視野下找隱球菌,可見圓形菌體,外軸有一圈透明的肥厚莢膜,內有反光孢子,但無菌絲。反覆多次查找陽性率高,腦脊液應離心後取沉澱塗片。
(2)真菌培養  取標本少許置於沙氏培養基中,在室溫或37℃培養3~4天可見菌落長出。
2.血清學檢查
由於患者血清中可測到的抗體不多,因此檢測抗體陽性率不高,特異性不強,僅作輔導診斷。通常檢測新型隱球菌莢膜多糖體抗原,以乳膠凝集試驗靈敏而特異,且有估計預後和療效的作用。
3.病理學檢查
視病期及受累器官而異。在腦組織內可以無組織反應而僅見膠樣黏液性水腫。腦膜呈慢性、非特異性化膿性炎症反應,伴大量淋巴細胞及漿細胞浸潤。慢性病竈中可見結核性肉芽腫樣表現。組織內可見菌體。皮膚黏膜隱球菌病有兩型損害病變:
(1)膠質性損害  組織反應小,局部有大量菌體聚集。
(2)肉芽腫性損害  可有明顯組織反應,包括組織細胞、巨噬細胞、淋巴細胞及成纖維細胞浸潤,可有壞死區。

隱球菌病診斷

期診斷對於預後及減少或避免後遺症的發生尤為重要。早期主要依靠臨床醫師的高度警惕,懷疑出現腦病時應及時行腦脊液檢查,如直接墨汁塗片查是否有厚莢膜的菌體,同時行腦脊液培養。

隱球菌病鑒別診斷

系統隱球菌病須與結核性腦膜炎顱內占位性病變及其他顱內疾病相鑒別。

隱球菌病治療

治療
(1)積極治療原發病,去除病因。
(2)嚴格掌握抗生素、糖皮質激素和免疫抑製劑的用藥指徵。
(3)加強護理和支持療法。
2.抗真菌治療
可選用氟康唑伊曲康唑氟胞嘧啶、兩性霉素B及其脂質體等。對於嚴重患者,予靜脈應用兩性霉素B後口服氟康唑的標準治療方法。在無艾滋病的輕症患者,氟康唑口服,連用8~10周可能有效。在其他抗真菌藥效果不佳時,伏立康唑有一定的治療效果。卡泊芬凈對本病作用有限。對皮膚黏膜隱球菌病出全身用藥外,還應輔以局部處理。
(1)兩性霉素B  兩性霉素B為多烯類抗生素,與真菌胞膜上的固醇類結合,改變膜的通透性,使菌體破壞,起殺菌作用。是目前治療隱球菌病、組織胞漿菌病和全身念珠菌病的首選藥物,對曲霉素菌病效果較差。
1)給藥途徑  ①靜脈滴註  開始宜用小量,如無不良反應,漸增劑量,療程1~3個月。靜註時用5%葡萄糖液稀釋,濃度不超過0.05~0.1mg/ml,緩慢靜脈滴註,每劑不少於6小時滴完。濃度過高易引起靜脈炎,滴速過快可發生抽搐,心律失常血壓驟降,甚至心跳停搏。②椎管內註射或腦室內註射  限於治療隱球菌性膜的病情嚴重或靜脈滴註失敗的病例。如有副作用可減量或暫停用藥,腦脊液內藥物過多可引起蛛網膜炎而腦脊液細胞增多,暫時性神經根炎、感覺消失、尿瀦留、甚至癱瘓、抽搐,如及早停用,大多能緩解。
2)副作用  噁心、嘔吐、腹痛、發熱、寒戰頭痛頭暈貧血血小板減少血栓性靜脈炎等,對腎、造血系統有一定毒性。為減輕副作用,可於治療前半小時及治療後3小時給阿司匹林,嚴重者可用靜脈滴註氫化可地松或地塞米松。用藥期間,應每隔3~7天檢查血、尿常規及肝、腎功能,血清肌酐>2.5mg/dl時用藥應減量,尿素氮>40mg/dl應停藥,停藥2~5周恢復正常,再從小劑量開始給藥,註射部位易發生血栓性靜脈炎,最初輸液部位宜先從四肢遠端小靜脈開始。
(2)5-氟胞嘧啶  5-氟胞嘧啶是一種口服的系統性抗真菌藥物,對隱球菌和白色念珠菌有抑製作用。可與兩性霉素B合用,治療全身性隱球菌病。嬰兒劑量酌減。口服吸收良好,血清濃度高,腦脊液濃度可達血清的64%~88%,容易產生耐藥性,副作用有噁心、嘔吐、皮疹、中性粒細胞核血小板減少,肝腎損害,與兩性霉素B合用時可減少耐藥性,藥量可稍減,毒性反應可減輕,可縮短療程。
(3)氟康唑  雙三唑類抗真菌藥,作用機理和抗菌譜與酮康唑相似,體內抗真菌活性比酮康唑強,生物利用度高,口服吸收好,對念珠菌、隱球菌等有抑製作用,副作用有胃腸反應,皮疹、偶致肝功能異常
(4)隱球菌莢膜的單克隆抗體治療  使用隱球菌莢膜的單克隆抗體治療隱球菌病已經取得了一定的進展。鼠來源的莢膜特異性單克隆抗體治療20例隱球菌病的一期臨床研究在國外已經完成,其臨床療效仍需進一步研究。Thl型細胞因子IFN一γ也被用於中樞神經系統隱球菌病的治療,目前仍需通過大規模臨床實驗驗證其療效。[3-5]
參考資料:
[1]Lingegowda BP, Koh TH, Ong HS, TanTT.Primary cutaneous cryptococcosis due to Cryptococcus gatti inSingapore.Singapore Med[J].2011 Jul;52(7):e160-2.
[2]Kulkarni A, Sinha M, Anandh U.primarycutaneous cryptococcosis caused by Cryptococcous laurentii in a renaltransplantation recipient.Saudi J Kidney Dis Transpl[J].2012 Jan;23(1):102-5.
[3]趙辨.臨床皮膚病學[M].南京:江蘇科學技術出版社,2011.577~579.
[4]William D,Timothy G,Dirk M. Andrews'Diseases of the Skin: Clinical Dermatology[M]: W. B. Philadelphia,Saunders,10th,ed, 2006:318-319.
[5]李平,溫海。隱球菌病的診療進展.中國真菌學雜誌[J].2011 Jul;6(3):186-189.