惡性淋巴瘤

惡性淋巴瘤概述

瘤(malignant lymphoma,ML)是一組起源於淋巴造血系統的惡性腫瘤的總稱,其主要臨床表現是無痛性淋巴結腫大,全身各組織器官均可受累。淋巴瘤患者在發現淋巴結腫大前或同時可出現發熱盜汗消瘦皮膚瘙癢等全身癥狀。
根據病理、臨床特點以及預後轉歸等將淋巴瘤分為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)兩類。HL的病理學形態特征為多種非腫瘤性炎症細胞增生的背景中見到診斷性的里-斯(Reed-Steinberg,R-S)細胞。2008年世界衛生組織(World Health Organization,WHO)將HL按照病理類型分為結節淋巴細胞為主型和經典型,後者包括:富於淋巴細胞的經典型、結節硬化型、混合細胞型和淋巴細胞消減型。NHL是一組具有較強異質性的淋巴細胞異常增殖性疾病的總稱,其發病率遠高於HL。NHL的組織病理學特點是淋巴結結構消失,皮質和髓質分界不清,淋巴竇及淋巴濾泡或淋巴結包膜受侵,整個淋巴結呈瀰漫性,為不同分化程度的淋巴細胞代替。根據NHL的自然病程,可以分為三大臨床類型,即高度侵襲性、侵襲性和惰性淋巴瘤。根據淋巴細胞起源的不同,又可分為B細胞、T細胞和自然殺傷(natural killer,NK)細胞淋巴瘤。

惡性淋巴瘤病因

在機體內外因素的共同作用下,不同發育階段的免疫活性細胞發生分化和增殖異常引起的疾病。淋巴瘤的病因至今尚未完全闡明,其發生髮展涉及遺傳、病毒及其他病原體感染、放射線、化學藥物等理化因素及免疫狀態等諸多發麵。

惡性淋巴瘤臨床表現

有相當異質性的一大類腫瘤,雖然好發於淋巴結,但是由於淋巴系統的分佈特點,使得淋巴瘤基本上屬於全身性疾病,幾乎可以侵犯到全身任何組織和器官。因此,ML的臨床表現既具有一定的共同特點,同時按照不同的病理類型、受侵部位和範圍又存在著很大的差異。
1.局部表現
(1)淋巴結腫大  是淋巴瘤最常見、最典型的臨床表現。淋巴瘤淋巴結腫大的特點多為無痛性、錶面光滑、活動,捫之質韌、飽滿、均勻,早期活動,孤立或散在於頸部、腋下、腹股溝等處,晚期則互相融合,與皮膚粘連,不活動,或形成潰瘍。HL大多首先侵犯表淺淋巴結,以頸部、鎖骨上、腋下淋巴結多見,而髂血管周圍、腹股溝、股三角區、滑車淋巴結少見,也可侵及縱膈、腹膜後、腸系膜等部位的深部淋巴結。HL的淋巴結受累多為連續性,依次侵及鄰近部位淋巴結。NHL首先表現為淺表淋巴結受侵者也超過一半,受侵的淋巴結部位為跳躍性的,無一定規律,結外淋巴組織或器官受侵者也較多見。
(2)韋氏環(Waldeyer’s ring)病變  韋氏環也稱咽淋巴環,是位於呼吸道和消化道開口部位的一個環狀淋巴組織,包括鼻咽、舌根、雙側扁桃體和軟齶等。該結構中黏膜和黏膜下具有豐富的淋巴組織可以起到上呼吸道和消化道的免疫防禦功能。原發於頭頸部的結外淋巴瘤中,約有一半以上發生於韋氏環。原發於韋氏環的NHL中,發生於扁桃體的占40%~79%,是最常見的原發部位,其次是鼻咽部,較少見於舌根和軟齶。
(3)鼻腔病變  原發鼻腔的淋巴瘤絕大多數為NHL,主要的病理類型包括鼻腔NK/T細胞淋巴瘤和瀰漫大B細胞淋巴瘤。
(4)胸部病變  縱隔淋巴結是ML的好發部位,多見於HL和NHL中的原發縱隔(胸腺)瀰漫大B細胞淋巴瘤以及前體T細胞淋巴母細胞淋巴瘤。腫大淋巴結最常位於中縱隔和前縱隔,多為雙側縱膈受累。多數患者在初期多無明顯癥狀,隨著腫瘤的逐漸增大,可以壓迫附近的氣管、食管、靜脈等,造成咳嗽呼吸困難吞咽困難,如果病變進展迅速則可發生上腔靜脈綜合徵,表現為頭頸部腫脹、呼吸困難、不能平卧、頸胸部淺表靜脈怒張等,尤以NHL多見。胸膜受侵時表現為胸膜腫塊或結節,可出現胸腔積液,積液為炎性或血性,其中可發現幼稚淋巴細胞和淋巴瘤細胞。胸部X線片上有圓形、類圓形或分葉狀陰影,病變進展可壓迫支氣管導致肺不張,腫瘤中央壞死可以形成空洞。此外,部分肺部病變表現為瀰漫間質性改變,此時臨床癥狀明顯,常有咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難,繼發感染可有發熱。
(5)心肌和心包病變  ML可侵犯心肌和心包。侵犯心包時可表現為心包積液,侵犯心肌時表現為心肌病變,可出現心律失常心電圖異常等。
(6)腹部和盆腔病變  腹部和盆腔的淋巴結也是淋巴瘤常見的侵犯部位,包括腹膜後、腸系膜、髂窩等部位淋巴結。單純的淋巴結腫大一般很少有局部癥狀,臨床上不易早期發現。臨床上常見脾和肝腫大,脾臟是HL最常見的膈下受侵部位,60%伴有脾腫大的HL患者經脾切除病理證實為脾受侵。有脾侵犯者可能有肝侵犯,而單獨肝侵犯者很少見。肝侵犯發生率為3%~24%,多繼發於脾侵犯。胃腸道是NHL最常見的結外受侵部位,約占全部結外淋巴瘤的50%,胃淋巴瘤早期多無癥狀,此後可出現消化不良,飽脹不適,上腹包塊。小腸淋巴瘤可表現為腹痛腹部包塊,容易出現腸梗阻腸穿孔、出血等急症。
(7)皮膚病變  ML可原發或繼發皮膚侵犯,多見於NHL。ML患者可有一系列非特異性皮膚表現,皮膚損害呈多形性,紅斑、水皰、糜爛等。晚期ML患者免疫功能低下,皮膚感染常經久破潰、滲液,形成全身性散在的皮膚增厚、脫屑。
(8)骨髓病變  ML骨髓侵犯表現為骨髓受侵或合併白血病,多屬疾病晚期表現之一,絕大多數為NHL。
(9)中樞神經系統表現  大多數原發中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)在診斷時為單發病竈(約70%)及幕上病變,至疾病晚期多表現為廣泛的多病竈的播散。典型病竈位於腦室深部結構內,易累及胼胝體、基底結和丘腦等。原發於脊髓和腦脊髓罕見,但波及至此者多見。常見的臨床癥狀與其他顱內腫瘤一樣,由於腫瘤浸潤或壓迫引起顱壓增高癥狀、顱神經功能障礙、癲癇發作等均較常見。
(10)其他  ML還可以原發或繼發於腦、硬脊膜外、睾丸、卵巢、陰道、宮頸、乳腺、狀腺、腎上腺、眼眶球後組織、喉、骨骼及肌肉軟組織等,臨床表現複雜多樣,應註意鑒別。
2.全身表現
(1)全身癥狀  ML患者在發現淋巴結腫大前或同時可出現發熱、瘙癢、盜汗及消瘦等全身癥狀。
(2)免疫、血液系統表現  ML診斷時10%~20%可伴有貧血,部分患者可出現白細胞計數血小板計數增多,血沉增快,個別患者可出現類白血病反應,中性粒細胞明顯增多。此外,乳酸脫氫酶的升高與腫瘤負荷相關。部分患者,尤其晚期患者表現為免疫功能異常,在B細胞NHL中,部分患者的血清中可以檢測到多少不等的單克隆免疫球蛋白

惡性淋巴瘤檢查

規及血塗片
血常規一般正常,可合併慢性貧血。HL可出現血小板增多、白細胞計數增多、嗜酸性粒細胞數增多;NHL侵犯骨髓者可出現貧血、白細胞及血小板數減少,外周血可出現淋巴瘤細胞。
2.骨髓塗片及活檢
HL罕見骨髓受累。NHL侵犯骨髓者,骨髓塗片可見淋巴瘤細胞,細胞體積較大,染色質豐富,呈灰藍色,形態明顯異常,可見“拖尾現象”。淋巴瘤細胞≥20%為淋巴瘤白血病;骨髓活檢可見淋巴瘤細胞聚集浸潤。部分患者骨髓塗片可見噬血細胞增多及噬血現象,多見於T細胞淋巴瘤。
3.血生化
乳酸脫氫酶(LDH)增高與腫瘤負荷有關,為預後不良的指標。HL可伴有血沉(ESR)增快,鹼性磷酸酶(ALP)增高。
4.腦脊液檢查
Ⅲ/Ⅳ期侵襲性NHL患者,或伴有中樞神經系統癥狀者,需行腦脊液檢查。中樞神經系統受累者腦脊液檢查表現為腦脊液壓力增高,蛋白量增加,細胞數量增多,單核為主,病理檢查或流式細胞術檢查可發現淋巴瘤細胞。
5.組織病理檢查
HL的基本病理形態學改變為在以多種非腫瘤性炎症細胞的混合增生背景中見到診斷性R-S細胞及其變異型細胞。經典型HL的免疫組化特征為:CD15+,CD30+,CD25+;結節淋巴細胞為主型HL的免疫組化特征為:CD19+,CD20+,EMA+,CD15-,CD30-。NHL組織病理形態學改變為正常淋巴結結構消失,皮質和髓質分界不清,淋巴竇及淋巴濾泡或淋巴結包膜受侵,整個淋巴結呈瀰漫性,為不同分化程度的淋巴細胞代替。根據不同的病理類型有各自獨特的病理表現和免疫表型。
6.T細胞受體(T cell receptor,TCR)或免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)基因重排
人類外周B和T細胞的特點是存在抗原受體基因,它們能編碼組成Ig和TCR的多肽亞單位的氨基酸序列。這些抗原受體基因的重排是ML最主要的分子診斷標誌。克隆性基因重排對於鑒別良、惡性淋巴細胞增生有重要參考價值。

惡性淋巴瘤診斷

表現多樣,可以表現為無痛性淋巴結腫大,也可以表現為其他系統受累或全身癥狀。目前對淋巴瘤缺乏有效的篩查手段,教育群眾提高防癌意識是早期發現疾病的重要手段。臨床上懷疑淋巴瘤時,應行淋巴結活檢或受累組織/器官的穿刺或切取活檢,以進行病理學檢查,明確病理診斷。有條件者還應進行細胞遺傳學檢測,目的是儘量明確病理類型。

惡性淋巴瘤治療

瘤具有高度異質性,其治療上也差別很大,不同病理類型和分期的淋巴瘤無論從治療強度還是預後上都存在很大差別。淋巴瘤的治療方法主要有以下幾種,但具體治療方案還應根據每位患者的實際情況制定。
1.放射治療
某些類型的淋巴瘤早期可以單純放療。放療還可用於化療後鞏固治療。
2.化學藥物治療
淋巴瘤化療多採用聯合化療方案,可以結合靶向藥物和生物製劑。近年來,淋巴瘤的化療方案得到了很大改進,許多類型淋巴瘤的長期生存率都得到了顯著提高。
3.造血乾細胞移植
對於年齡在60歲以下,並伴有不良預後因素的患者,如果能夠耐受高劑量化療,可考慮進行自體造血乾細胞移植。骨髓受侵的患者還可考慮異基因造血乾細胞移植。
4.手術治療
僅限於組織活檢或併發症的處理。對於合併脾功能亢進且無禁忌證,存在脾切除指徵者可行脾切除術,為以後治療創造有利條件。

惡性淋巴瘤預後

表明ML的預後與以下因素有關:①年齡;②腫塊大小(>5cm);③結外受侵;④脾受侵;⑤血沉;⑥B癥狀;⑦病變受累≥3個區域;⑧LDH升高;⑨分期;⑩病理類型等。
HL的預後與病理類型及臨床分期緊密相關。下列不良因素將影響局限期患者的預後,德國霍奇金淋巴瘤研究組(German Hodgkin study group,GHSG)提出的不良預後因素包括:①巨大腫塊(胸部X線片腫塊最大橫徑>最大胸廓內徑的1/3),或者在T5~6水平縱隔腫塊>胸廓內徑的35%,或者CT上任何>10cm的腫塊);②不伴有B癥狀的血沉≥50mm/h;③伴有B癥狀的血沉≥30mm/h;④受侵部位≥3個;⑤結外受侵。歐洲癌症研究與治療組織(European organization for research and treatment of cancer,EORTC)提出的不良預後因素包括:①巨大腫塊;②不伴有B癥狀的血沉≥50mm/h;③伴有B癥狀的血沉≥30mm/h;④受侵部位≥4個;⑤年齡≥50歲。目前採用國際預後評分(international prognostic score, IPS)來判斷進展期患者的預後,包括:①白蛋白<40g/L;②血紅蛋白<105g/L;③男性;④年齡≥45歲;⑤IV期病變;⑥白細胞增多症(WBC≥15×109/L);⑦淋巴細胞減少(淋巴細胞總數少於白細胞總數的8%和(或)淋巴細胞總數<0.6×109/L)。每項為1分,0、1、2、3、4、≥5分組的無進展生存率分別為84%、77%、67%、51%、42%,即每一項不良因素約減少無進展生存率8%。根據病理類型淋巴細胞為主型預後最好,淋巴細胞消減型最差;結節硬化及混合細胞型在兩者之間。
NHL的預後同樣與病理類型和分期密切相關。瀰漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large cell lymphoma,DLBCL)是成人最常見的ML,國際預後指數(international prognostic index,IPI)可以用來判斷以DLBCL為代表的侵襲性淋巴瘤患者的預後,並指導治療方案的選擇。IPI根據患者年齡、一般狀況美國東部腫瘤協作組(Eastern Collaborative Oncology Group,ECOG)評分、臨床分期、結外受侵部位數目以及乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)是否升高進行評分。根據得分,分為低危(0或1分)、低中危(2分)、中高危(3分)和高危(4或5分)四組,患者治療後的五年總生存率分別為73%、51%、43%和26%。年齡調整的國際預後指數(age adjusted IPI,aaIPI)是針對年齡不超過60歲的患者制定的,與IPI不同之處在於,年齡和結外受侵部位數目不是獨立的不良預後因素,低危組、低中危組、中高危組和高危組的相應分值分別為0、1、2、3分,5年總生存率分別為83%、69%、46%和32%。IPI經過調整也可用於惰性淋巴瘤,如濾泡性淋巴瘤的預後評價採用濾泡性淋巴瘤國際預後指數(folicullar lymphoma IPI,FLIPI)評分。
表1. NHL的國際預後指數(IPI)
危險因素*
所有患者
年齡>60歲
 
 
LDH>正常
 
 
一般狀況(ECOG)≥2級
 
 
臨床分期(Ann Arbor)III/IV
 
 
結外器官受侵數目>1個
 
≤60歲
LDH>正常
 
 
一般狀況(ECOG)≥2級
 
 
臨床分期(Ann Arbor)III/IV
根據危險因素分為4組:
 
 
危險程度
 
危險因素得分
 
 
所有患者
≤60歲患者
低危組
 
0或1
0
低中危組
 
2
1
中高危組
 
3
2
高危組
 
4或5
3
*:每項危險因素為1分
表2 IPI評分與5年總生存的關係
危險分組
全部患者(%)
≤60歲(%)
>60歲(%)
低危
73
83
56
低中危
53
69
44
中高危
43
46
37
高危
26
32
21
表3 濾泡淋巴瘤國際預後指數(FLIPI)評分與10年總生存
FLIPI評分
危險因素得分
10年總生存(%)
低危組
0,1
71
中危組
2
51
高危組
3-5
30
危險因素包括:①年齡≥60歲;②分期:III /IV期;③血紅蛋白水平:<120g/L;④LDH:不正常;⑤淋巴結區:>4個。每項危險因素為1分,根據危險因素分為三組