痛風

痛風概述

痛風(gout)是由單鈉尿酸鹽(MSU)沉積所致的晶體相關性關節病,與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血症直接相關,特指急性特征性關節炎和慢性痛風石疾病,主要包括急性發作性關節炎、痛風石形成、痛風石性慢性關節炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結石,重者可出現關節殘疾和腎功能不全。痛風常伴腹型肥胖、高脂血症高血壓2型糖尿病及心血管病等表現。

痛風病因

痛風最重要的生化基礎是高尿酸血症。正常成人每日約產生尿酸750mg,其中80%為內源性,20%為外源性尿酸,這些尿酸進入尿酸代謝池(約為1200mg),每日代謝池中的尿酸約60%進行代謝,其中1/3約200mg經腸道分解代謝,2/3約400mg經腎臟排泄,從而可維持體內尿酸水平的穩定,其中任何環節出現問題均可導致高尿酸血症[1]。

1.原發性痛風
多有遺傳性,但臨床有痛風家族史者僅占10%~20%。尿酸生成過多在原發性高尿酸血症的病因中占10%。其原因主要是嘌呤代謝酶缺陷,次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺乏和磷酸核糖焦磷酸鹽(PRPP)合成酶活性亢進。原發性腎臟尿酸排泄減少約占原發性高尿酸血症的90%,具體發病機制不清,可能為多基因遺傳性疾病,但應排除腎臟器質性疾病。
2.繼發性痛風
指繼發於其他疾病過程中的一種臨床表現,也可因某些藥物所致。骨髓增生性疾病如白血病淋巴瘤多發性骨髓瘤紅細胞計數增多症、溶血性貧血癌症等可導致細胞的增殖加速,使核酸轉換增加,造成尿酸產生增多。惡性腫瘤在腫瘤的放化療後引起細胞大量破壞,核酸轉換也增加,導致尿酸產生增多。腎臟疾病包括慢性腎小球腎炎腎盂腎炎多囊腎、鉛中毒和高血壓晚期等引起的腎小球濾過功能減退,可使尿酸排泄減少,導致血尿酸濃度升高。藥物如噻嗪類利尿藥呋塞米乙胺丁醇吡嗪酰胺、小劑量阿司匹林煙酸等,可競爭性抑制腎小管排泄尿酸而引起高尿酸血症。另外,腎移植患者長期服用免疫抑製劑也可發生高尿酸血症,可能與免疫抑製劑抑制腎小管排泄尿酸有關。

痛風分類

痛風依病因不同可分為原發性和繼發性兩大類。原發性痛風指在排除其他疾病的基礎上,由於先天性嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙所引起;繼發性痛風指繼發於腎臟疾病或某些藥物所致尿酸排泄減少、骨髓增生性疾病及腫瘤化療所致尿酸生成增多等。

痛風臨床表現

痛風多見於中年男性,女性僅占5%,主要是絕經後女性,痛風發生有年輕化趨勢。痛風的自然病程可分為四期,即無癥狀高尿酸血症期、急性期、間歇期、慢性期[3]。臨床表現如下:

1.急性痛風性關節炎
多數患者發作前無明顯徵兆,或僅有疲乏、全身不適和關節刺痛等。典型發作常於深夜因關節痛而驚醒,疼痛進行性加劇,在12小時左右達高峰,呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣,難以忍受。受累關節及周圍組織紅、腫、熱、痛和功能受限。多於數天或2周內自行緩解。首次發作多侵犯單關節,部分以上發生在第一跖趾關節,在以後的病程中,部分患者累及該部位。其次為足背、足跟、踝、膝、腕和肘等關節,肩、髖、脊柱和顳頜等關節少受累,可同時累及多個關節,表現為多關節炎。部分患者可有發熱寒戰頭痛心悸和噁心等全身癥狀,可伴白細胞計數升高、紅細胞沉降率增快和C反應蛋白增高等。
2.間歇發作期
痛風發作持續數天至數周後可自行緩解,一般無明顯後遺癥狀,或遺留局部皮膚色素沉著、脫屑及刺癢等,以後進入無癥狀的間歇期,歷時數月、數年或十餘年後複發,多數患者1年內複發,越發越頻,受累關節越來越多,癥狀持續時間越來越長。受累關節一般從下肢向上肢、從遠端小關節向大關節發展,出現指、腕和肘等關節受累,少數患者可影響到肩、髖、骶髂、胸鎖或脊柱關節,也可累及關節周圍滑囊、肌腱和腱鞘等部位,癥狀趨於不典型。少數患者無間歇期,初次發病後呈慢性關節炎表現。
3.慢性痛風石病變期
皮下痛風石和慢性痛風石性關節炎是長期顯著的高尿酸血症,大量單鈉尿酸鹽晶體沉積於皮下、關節滑膜、軟骨、骨質及關節周圍軟組織的結果。皮下痛風石發生的典型部位是耳郭,也常見於反覆發作的關節周圍及鷹嘴、跟腱和髕骨滑囊等部位。外觀為皮下隆起的大小不一的黃白色贅生物,皮膚錶面菲薄,破潰後排出白色粉狀或糊狀物,經久不愈。皮下痛風石常與慢性痛風石性關節炎並存。關節內大量沉積的痛風石可造成關節骨質破壞、關節周圍組織纖維化和繼發退行性改變等。臨床表現為持續關節腫痛、壓痛、畸形及功能障礙。慢性期癥狀相對緩和,但也可有急性發作。
4.腎臟病變
(1)慢性尿酸鹽腎病  尿酸鹽晶體沉積於腎間質,導致慢性腎小管一間質性腎炎。臨床表現為尿濃縮功能下降,出現夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白細胞尿、輕度血尿及管型尿等。晚期可致腎小球濾過功能下降,出現腎功能不全。
(2)尿酸性尿路結石  尿中尿酸濃度增高呈過飽和狀態,在泌尿系統沉積並形成結石。在痛風患者中的發生率在20%以上,且可能出現於痛風關節炎發生之前。結石較小者呈砂礫狀隨尿排出,可無癥狀;較大者可阻塞尿路,引起腎絞痛、血尿、排尿困難、泌尿系感染、腎盂擴張和積水等。
(3)急性尿酸性腎病  血及尿中尿酸水平急驟升高,大量尿酸結晶沉積於腎小管、集合管等處,造成急性尿路梗阻。臨床表現為少尿無尿急性腎功能衰竭;尿中可見大量尿酸晶體。多由惡性腫瘤及其放化療(即腫瘤溶解綜合徵)等繼發原因引起。

痛風檢查

1.血尿酸測定
男性血尿酸值超過7mg/dl,女性超過6mg/dl為高尿酸血症。
2.尿尿酸測定
低嘌呤飲食5天后,24小時尿尿酸排泄量>600mg為尿酸生成過多型(約占10%);<300mg提示尿酸排泄減少型(約占90%)。在正常飲食情況下,24小時尿尿酸排泄量以800mg進行區分,超過上述水平為尿酸生成增多。這項檢查對有痛風家族史、年齡較輕、血尿酸水平明顯升高、伴腎結石的患者更為必要。通過檢測,可初步判定高尿酸血症的生化分型,有助於降尿酸藥選擇及判斷尿路結石性質。
3.尿酸鹽檢查
偏振光顯微鏡下表現為負性雙摺光的針狀或桿狀的單鈉尿酸鹽晶體。急性發作期,可見於關節滑液中白細胞內、外;也可見於在痛風石的抽吸物中;在發作間歇期,也可見於曾受累關節的滑液中。
4.影像學檢查
急性發作期僅見受累關節周圍非對稱性軟組織腫脹;反覆發作的間歇期可出現一些不典型的放射學改變;慢性痛風石病變期可見單鈉尿酸鹽晶體沉積造成關節軟骨下骨質破壞,出現偏心性圓形或卵圓形囊性變,甚至呈蟲噬樣、穿鑿樣缺損,邊界較清,相鄰的骨皮質可膨起或骨刺樣翹起。重者可使關節面破壞,造成關節半脫位或脫位,甚至病理性骨折;也可破壞軟骨,出現關節問隙狹窄及繼發退行性改變和局部骨質疏鬆等。
5.超聲檢查
受累關節的超聲檢查可發現關節積液、滑膜增生、關節軟骨及骨質破壞、關節內或周圍軟組織的痛風石及鈣質沉積等。超聲下出現腎髓質特別是錐體乳頭部散在強回聲光點,則提示尿酸鹽腎病,也可發現X線下不顯影的尿酸性尿路結石。
6.其他實驗室檢查
尿酸鹽腎病可有尿蛋白濃縮功能不良,尿比重1.008以下,最終可進展為氮質血症和尿毒症等。

痛風診斷

中老年男性肥胖者,突然反覆發作的單個跖趾、跗跖、踝等關節紅腫劇痛,可自行緩解及間歇期無癥狀者,應首先考慮到痛風性關節炎;同時合併高尿酸血症及對秋水仙鹼治療有效者可診斷為痛風;滑液或滑膜活檢發現尿酸鹽結晶者即可確診。

痛風鑒別診斷

1.原發性痛風和繼發性痛風的鑒別
繼發性痛風有以下特點:
(1)青少年、女性、老年人多見;
(2)高尿酸血症程度較重;
(3)部分患者24小時尿尿酸排出增多;
(4)腎受累多見,甚至發生急性腎衰竭
(5)痛風性關節炎癥狀往往較輕或不典型;
(6)可能有明確的相關用藥史。
2.與其他關節病變的鑒別
(1)類風濕性關節炎  一般以青、中年女性多見,好發於四肢的小關節,表現為對稱性多關節炎,受累關節呈梭形腫脹,常伴晨僵,反覆發作可引起關節畸形。類風濕因子多陽性,但血尿酸不高。X線片可見關節面粗糙和關節間隙狹窄,晚期可有關節面融合,但骨質穿鑿樣缺損不如痛風明顯。
(2)化膿性關節炎創傷性關節炎  創傷性關節炎一般都有關節外傷史,化膿性關節炎的關節囊液可培養出致病菌,兩者的血尿酸均不高,關節滑液檢查無尿酸鹽結晶。
(3)關節周圍蜂窩織炎  關節周圍軟組織明顯紅腫,畏寒和發熱等全身癥狀突出,但關節疼痛往往不如痛風顯著,周圍血白細胞計數明顯增高,血尿酸正常。
(4)假性痛風  關節軟骨礦化所致,多見於用甲狀腺素進行替代治療的老年人,女性較男性多見,膝關節為最常受累關節。關節炎癥狀發作常無明顯季節性,血尿酸正常。關節滑液檢查可發現有焦磷酸鈣結晶或磷灰石,X線片可見軟骨成線狀鈣化,尚可有關節旁鈣化。部分患者可同時合併痛風,則有血尿酸濃度升高,關節滑液可見尿酸鹽和焦磷酸鈣兩種結晶。
(5)銀屑病關節炎  常累及遠端的指(趾)間關節、掌指關節和跖趾關節,少數可累及脊柱和骶髂關節,表現為非對稱性關節炎,可有晨僵。約20%的患者可伴血尿酸增高,有時難以與痛風相區別。X線片可見關節間隙增寬、骨質增生與破壞可同時存在,末節指遠端呈鉛筆尖或帽狀。
3.與腎結石的鑒別
反覆發作的腎結石要與原發性狀旁腺功能亢進所致多發性結石鑒別。後者有持續性骨痛、病理性骨折和手足搐搦,放射性核素骨掃描示全身骨代謝異常,甲狀旁腺激素水平明顯升高,可與痛風鑒別。

痛風治療

原發性痛風缺乏病因治療,不能根治[4]。
治療痛風目的:①迅速控制急性發作;②預防複發;③糾正高尿酸血症,預防尿酸鹽沉積造成的關節破壞及腎臟損害;④手術剔除痛風石,對毀損關節進行矯形手術,提高生活質量。
1.一般治療
進低嘌呤低能量飲食,保持合理體重,戒酒,多飲水,每日飲水2000ml以上。避免暴食、酗酒、受涼受潮、過度疲勞和精神緊張,穿舒適鞋,防止關節損傷,慎用影響尿酸排泄的藥物如某些利尿劑和小劑量阿司匹林等。防治伴發病如高血壓、糖尿病和冠心病等。
2.急性痛風性關節炎
卧床休息,抬高患肢,冷敷,疼痛緩解72小時後方可恢複活動。儘早治療,防止遷延不愈。應及早、足量使用以下藥物,見效後逐漸減停。急性發作期不開始降尿酸治療,已服用降尿酸藥物者發作時不需停用,以免引起血尿酸波動,延長髮作時間或引起轉移性發作。
(1)非甾體類抗炎藥(NSAIDs)  非甾體類抗炎藥均可有效緩解急性痛風癥狀,為一線用藥。非選擇性非甾體類抗炎藥如吲哚美辛等常見不良反應為胃腸道癥狀,必要時可加用胃保護劑,活動性消化性潰瘍禁用,伴腎功能不全者慎用。選擇性環氧化酶(COX)-2抑製劑如塞來昔布胃腸道反應較少,但應註意其心血管系統的不良反應。
(2)秋水仙鹼  是治療急性發作的傳統藥物。秋水仙鹼不良反應較多,主要是胃腸道反應,也可引起骨髓抑制、肝損害、過敏和神經毒性等。不良反應與劑量相關,腎功能不全者應減量使用。
(3)糖皮質激素  治療急性痛風有明顯療效,通常用於不能耐受非甾體類抗炎藥和秋水仙鹼或腎功能不全者。單關節或少關節的急性發作,可行關節腔抽液和註射長效糖皮質激素,以減少藥物全身反應,但應除外合併感染。對於多關節或嚴重急性發作可口服、肌肉註射、靜脈使用中小劑量的糖皮質激素。為避免停藥後癥狀“反跳”,停藥時可加用小劑量秋水仙鹼或非甾體類抗炎藥。
3.間歇期和慢性期
目的是長期有效控制血尿酸水平,防止痛風發作或溶解痛風石。使用降尿酸藥指徵包括急性痛風複發、多關節受累、痛風石、慢性痛風石性關節炎或受累關節出現影像學改變、併發尿酸性腎石病等。治療目標是使血尿酸<6mg/dl,以減少或清除體內沉積的單鈉尿酸鹽晶體。目前臨床應用的降尿酸藥主要有抑制尿酸生成藥和促進尿酸排泄藥,均應在急性發作終止至少2周後,從小劑量開始,逐漸加量。根據降尿酸的目標水平在數月內調整至最小有效劑量並長期甚至終身維持。僅在單一藥物療效不好、血尿酸明顯升高、痛風石大量形成時可合用2類降尿酸。在開始使用降尿酸藥物同時,服用低劑量秋水仙鹼或非甾體類抗炎藥至少1個月,以預防急性關節炎複發。腎功能正常、24小時尿尿酸排泄量<3.75mmol者,可選用促尿酸排泄藥,而腎功能減退或24小時尿尿酸排泄量>3.75mmol,應選擇抑制尿酸合成藥[5]。
(1)抑制尿酸生成藥  為黃嘌呤氧化酶抑製劑。廣泛用於原發性及繼發性高尿酸血症,尤其是尿酸產生過多型或不宜使用促尿酸排泄藥者。
(2)促尿酸排泄藥  主要通過抑制腎小管對尿酸的重吸收,降低血尿酸。主要用於腎功能正常,尿酸排泄減少型。對於24小時尿尿酸排泄>3.57mmol或已有尿酸性結石者、或慢性尿酸鹽腎病的患者、急性尿酸性腎病患者,不宜使用。在用藥期間,特別是開始用藥數周內應鹼化尿液並保持尿量。①丙磺舒;②苯磺唑酮;③苯溴馬隆
(3)新型降尿酸藥  國外一些新型降尿酸藥物已用於臨床或正在進行後期的臨床觀察。
(4)鹼性藥物  尿中的尿酸存在游離尿酸和尿酸鹽2種形式,作為弱有機酸,尿酸在鹼性環境中可轉化為溶解度更高的尿酸鹽,利於腎臟排泄,減少尿酸沉積造成的腎臟損害。痛風患者的尿pH值往往低於健康人,故在降尿酸治療的同時應鹼化尿液,特別是在開始服用促尿酸排泄藥期間,應定期監測尿pH值,使之保持在6.5左右。同時保持尿量,是預防和治療痛風相關腎臟病變的必要措施。
4.腎臟病變的治療
痛風相關的腎臟病變均是降尿酸藥物治療的指徵,應選用別嘌醇,同時均應鹼化尿液並保持尿量。慢性尿酸鹽腎病如需利尿時,避免使用影響尿酸排泄的噻嗪類利尿劑及呋塞米等,其他處理同慢性腎炎。對於尿酸性尿路結石,經過合理的降尿酸治療,大部分可溶解或自行排出,體積大且固定者可行體外衝擊碎石、內鏡取石或開放手術取石。對於急性尿酸性腎病急危重症,迅速有效地降低急驟升高的血尿酸,除別嘌醇外,也可使用尿酸酶,其他處理同急性腎衰竭。

痛風預後

痛風的病因和發病機制較為清楚。診斷並不困難。預防和治療有效,因此預後相對良好。如果及早診斷併進行規範治療,大多數痛風患者可正常工作生活。慢性期病變經過治療有一定的可逆性,皮下痛風石可縮小或消失,關節癥狀和功能可改善,相關的腎臟病變也可減輕、好轉。患者起病年齡小、有陽性家族史、血尿酸顯著升高和痛風頻發,提示預後較差。伴發高血壓、糖尿病或其他腎病者,發生腎功能不全的風險增加,甚至危及生命。

痛風預防


對於無癥狀高尿酸血症患者,預防痛風發作以非藥物治療為主,主要包括飲食控制和戒酒,避免用使血尿酸升高的藥物如利尿劑、小劑量阿司匹林、復方降壓片、吡嗪酰胺、硝苯地平普萘洛爾等。飲食控制後血尿酸仍高於9mg/dl時,可用降尿酸藥。對於已發生過急性痛風性關節炎的間歇期患者,應預防痛風的再次發作,關鍵是通過飲食和藥物治療使血尿酸水平控制達標,此外應註意避免劇烈運動或損傷,控制體重,多飲水,長期鹼化尿液等。
參考資料:
1.中華醫學會風濕病學分會.原發性痛風診斷和治療指南.中華風濕病學雜誌,2011,6(15):6,410-413.
2.何清.高尿酸血症和痛風的病因與流行病學.中國臨床醫生,2009,37(1),11-13.
3.郭立新等. 痛風. 內科學. 北京大學醫學出版社,2012年1月,856-864.
4.劉湘源,鄭曉娟.尿酸持續達標是難治性痛風治療的關鍵.北京大學學報(醫學版),2012,44(2):168-170.
5.劉湘源. 不容忽視痛風的降尿酸治療.中華風濕病雜誌,2010,14(6):361-363.