兒童抗磷脂綜合徵

兒童抗磷脂綜合徵概述

合徵(APS)是由抗磷脂抗體(aPL)引起的一組臨床徵象,是一種非炎性反應性自身免疫性疾病。主要表現為反覆發作的動脈和(或)靜脈血栓形成、反覆自然流產和(或)死胎伴抗磷脂抗體持續陽性等。雖然該疾患在成人多見,但兒童也有發生。APS可分為原發性及繼發性,兒童APS多為SAPS,可繼發於多種情況,例如系統性紅斑狼瘡(SLE)、病毒感染、類風濕性關節炎、手術等,其中繼發於SLE最多見。兒童抗磷脂抗體綜合徵以女性更為常見(男女之比約為2:3)。發病年齡為8個月至16歲(平均為10歲)。兒童APS主要臨床表現為各種血管性血栓、血小板減少溶血性貧血及神經精神改變。

兒童抗磷脂綜合徵病因

清楚,可能是在機體遺傳基因易感的基礎上,外界因素作用下的結果。由於在抗磷脂抗體陽性的人群中只有部分出現臨床表現,故APS的發生還與其他因素有關。
1.有家族聚集傾向,有遺傳基因易感性。
2.人類白細胞抗原(HLA)Ⅱ類抗原:患者的DR4、DRw53、DR7的出現頻率亦較高,文獻中患者多為SLE,SLE患者如為DR4、DRw53表型時臨床上也往往有本病的表現。
3.免疫球蛋白基因特點及異常:研究表明是由於編碼Ig可變區基因的胚系基因突變引起。
4.補體C4等位基因缺陷。

兒童抗磷脂綜合徵臨床表現

形成
本病最突出表現是血栓形成,血栓可以發生在動脈,也可發生在靜脈。其臨床表現取決於受累血管的種類、部位和範圍。可以表現為單一血管或多條血管受累。
(1)肺部表現  APS患者的肺部表現各異,肺栓塞肺動脈高壓是最常見的併發症,但在兒童時期較少見。
(2)心臟表現  心臟表現多種多樣,如瓣膜病,包括狀贅生物、瓣膜增厚、纖維鈣化等,此外也可發生冠狀動脈病變,心房或心室內栓塞,還可伴肺動脈高壓和心肌病。國內報道兒童APS患者最多見的心臟表現為擴張型心肌病
(3)腎臟表現  APS是導致兒童期腎病的原因之一。APS時的腎臟損害稱之為抗磷脂綜合徵腎病(APSN),是一種血管性的腎臟損害,即腎髒的非炎性反應性血栓性血管病,臨床上分為急性型和慢性型。急性型臨床表現可有嚴重高血壓、微血管病性貧血急進性腎炎(RPGN)或原有腎臟疾病加重。慢性型相對較多見,臨床上可無明顯癥狀及體徵,而是腎功能隱匿喪失,最終進入終末腎。兒童APSN多繼發於SLE,首例報道APSN表現為腎動脈栓塞的患兒即繼發於SLE。但實際上在兒童APS出現腎動脈栓塞的並不多見。腎臟嚴重的血栓形成可導致腎梗死,腎梗死多見於惡性抗磷脂綜合徵(catastrophic APS,CAPS),其病死率高達60%。臨床多表現為進行性腎衰竭
(4)肝臟表現  雖然肝靜脈和下腔靜脈不是血栓的常見部位,但APS的血栓形成幾乎可發生於機體任何部位的血管,故可以出現以布加綜合徵(Budd—Chiarisyndrome,BCS)為臨床表現的APS,且二者極易誤診。
兒童血栓也可發生在其他部位,國內統計血栓的好發部位為消化系統、肺、神經系統和深靜脈,其他部位的表現還有眼部血栓形成、心肌梗死、肢端壞疽皮膚慢性潰瘍,少見的有腎上腺血栓和缺血性骨壞死等。
2.中樞神經系統表現
APS的神經受累並不少見。其發病機制除血栓形成所致腦缺血外,還可能與aPL和腦磷脂發生交叉反應造成的腦組織彌散性損傷有關。其臨床表現多樣:如短暫性腦缺血發作偏癱腦梗死、橫斷性脊髓病、偏頭痛、舞蹈病、抽搐、多梗死性痴獃、缺血性腦病、假性腦瘤、暫時性球性遺忘症等。在兒童則可表現為癲癇及精神異常等。中樞神經系統癥狀在兒童APS中並不少見,多見於大腦動脈栓塞,且在兒童期出現的大腦缺血中大部分患兒的血aPL陽性。因此在兒童期出現中樞神經系統癥狀且表現出磷脂依賴的凝血時間延長應考慮本病。
3.血小板減少
血小板減少可為本病早期惟一的臨床表現,其他癥狀可延至數年後出現。但在多數情況下是其他臨床表現伴發輕度到中度的血小板減少。然血小板減少在APS中常出現,但很少出血。
4.習慣性流產和死胎
成人病例中習慣性流產是最常見的臨床表現,限於兒童特點,研究尚未涉及,但這些患者進人婚育年齡後是否存在此種臨床表現仍不詳。有報道顯示患APS的母親可導致嬰兒大腦性麻痹、動脈血栓形成、腦卒中及左腎靜脈栓塞致水腫,且很大一部分APS母親所生的子女中aPL陽性。
5.網狀青斑
約80%的APS患者出現網狀青斑,為APS較具特征性的改變,但應註意網狀青斑也可見於感染性疾病、免疫性疾病和膽固醇結晶栓塞等情況。APS還可有其他皮膚表現,如掌趾紅斑,皮膚壞死、紫癜及指(趾)下裂片狀出血等。在兒童,皮膚淤斑也可以是惟一的臨床表現。

兒童抗磷脂綜合徵檢查

A、aCL及抗β2GP1三種抗體的檢測。
1.狼瘡抗凝物(LA)
LA是一種APS患者體內發現的循環抗凝物質,屬於IgG、IgM或IgG/IgM型自身抗體。
2.抗心磷脂抗體(aCL)
抗磷脂抗體是一組能與多種含有磷脂結構的抗原物質發生反應的抗體,抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody,aCL)是其中的一種。aCL分為IgG、IgM、IgA。持續中~高滴度的IgG/IgM型aCL與血栓形成的關係密切,IsG型aCL與中晚期流產相關。aCL與臨床上的一些合併有血栓形成、習慣性流產、血小板減少和神經精神癥狀的疾病有關,而且特異性很強。因此有眾多學者常將上述臨床表現合併有這類抗體的抗磷脂綜合徵,又稱為抗心脂綜合徵。但aCL陽性也可見於健康老年人、自身免疫性疾病、感染及腫瘤等疾病,但後者多為IgM型,與血栓和血小板減少等癥狀無明確相關性。因此,臨床診斷APS應結合臨床全面分析。
酶聯免疫吸附法(ELISA)是標準的檢測方法。由於各實驗室間結果的差異,有人建議抗心磷脂的水平可按高(80單位),中(20~80單位),低(10~20單位)半定量的方法報告。中度以上的IgG抗心磷脂陽性對APS的診斷最為特異。
3.抗β2糖蛋白1檢測
有一類aCL需磷脂結合蛋白B2糖蛋白1(β2GP1)參與,而不能直接與心磷脂結合,故將這類aCL稱為β2GP1依賴性aCL。因此,用純化的β2GP1直接包被反應板來檢測的aPL,稱為抗β2GP1,可排除直接針對磷脂的aPL的干擾。IgG抗β2GP1與APS相關,且高達10%的APS僅表現為抗β2GP1陽性,高滴度的抗β2GP1抗體與APS動靜脈血栓形成、習慣性流產關係密切。
4.常規做影像學檢查
可選擇B超、超聲心動圖、選擇性血管造影、腦CT等檢查。

兒童抗磷脂綜合徵診斷

制定兒童APS的診斷標準,因此兒童APS診斷遵照成人APS的診斷標準。
1.臨床標準
(1)血栓形成  標準為任何組織、器官、動脈、靜脈、小血管血栓形成,1次或多次發作;血栓由影像學、多普勒超聲或組織病理學檢查證實(除外表淺靜脈血栓);組織病理證實血栓與血管壁炎性反應無關。
(2)病態妊娠  ①1次或多次不能解釋的死胎(胎兒形態正常或妊娠超過10周,超聲或直接檢查胎兒形態正常);②1次或多次早產(嬰兒形態正常或妊娠34周前因嚴重先兆子癇、子癇或嚴重胎盤功能不全引起);③3次或多次不能解釋的習慣性自然流產(妊娠10周前),母親體內激素水平或生殖器官解剖異常,不除外父、母染色體異常。
2.實驗室標準
(1)aCL  IgG和(或)IgM中一高滴度陽性(≥2次),持續至少6周。應按標準的ELISA檢測β2GP1依賴性抗心磷脂抗體。
(2)LA  6周內2次以上檢測出血漿中存在LA(按國際血栓症和止血協會制定的方法)。
3.診斷條件
上述指標至少存在l條臨床和1條實驗室檢查證據即可確診APS。PAPS應滿足APS的標準,且除外結締組織病,特別是SLE。上述標準應用於成人被認為是有效且具有前瞻性的,但目前尚未制定兒童APS的診斷標準,因此兒童APS診斷遵照上述成人APS的診斷標準。

兒童抗磷脂綜合徵鑒別診斷

他各種抗磷脂綜合徵、靜脈血栓、動脈閉塞或惡性腫瘤相鑒別。

兒童抗磷脂綜合徵併發症

-Chiari綜合徵是其最重的肝臟併發症。肝動脈血栓可以引起黃疸、肝腫大、酶升高。可發生動脈血栓,下肢動脈栓塞則可以出現間歇性跛行或壞疽。中樞神經系統受累還可有腦靜脈竇血栓形成、舞蹈症、癲癇、多發性硬化性痴獃,可併發腦缺血、腦血栓腦出血、精神行為異常和脊髓病變,如截癱等;部分病例有心瓣膜病變,出現缺血性壞死,如心肌梗死、腸梗死,可導致腎功能衰竭等;可導致血小板減少;年幼的患兒比年長者更易形成動脈血栓,其中以腦動脈血栓較常見。與成人相比,兒童發生肺栓塞較少見。

兒童抗磷脂綜合徵治療

磷脂綜合徵的治療主要是治療原發病,對症處理、防止血栓和流產再發生。
1.抗凝治療
主要應用於APL陽性伴有血栓患者。對無癥狀的抗體陽性患者不宜進行抗凝治療。常用的抗凝藥物:肝素及低分子肝素、華法林、抗血小板藥、羥基氯喹等。在慢性期以口服抗凝藥物治療為主,長期抗凝治療會降低血栓的複發率,但亦會增加出血機會。抗凝治療應監測INR,對動脈血栓應INR控制在2.5~3.0,靜脈血栓則宜在2.0~3.0。一般認為對經充分抗凝治療仍有血栓發生的患者,可試用羥基氯喹。
2.血小板減少的治療
對血小板>50×109/L的輕度血小板減少而不合併血栓的患者,可以觀察;對有血栓、並且血小板<100×109/L患者要謹慎抗凝治療;血小板<5×109/L禁止抗凝,可以用強的松1~2mg/kg/d,大劑量丙球靜脈註射,400mg/kg,待血小板上升後抗凝治療。
3.重症APS治療
惡性抗磷脂抗體綜合徵一般主張抗凝並同時使用較大劑量激素,必要時聯合使用血漿置換和靜脈註射免疫球蛋白。
4.血栓的治療
(1)美國血液學會建議APS患者靜脈血栓的治療方案  ①確定基礎凝血酶原(PT)時間是否正常。②對初發患者口服抗凝治療目標是國際標準化比率(INR)為2.0~3.0至少持續治療12個月。③治療其他高凝因素,如葉酸治療高同型半胱氨酸血症。④對於複發患者採用更高INR3.0~4.0,或替代抗凝治療如低分子量肝素或免疫抑製劑
(2)APS患者的動脈血栓治療方案  ①確定基礎PT時間是否正常。②對初發患者口服抗凝治療目標INR為2.5~3.5,至少持續治療12個月。③治療其他的高凝因素,如高膽固醇血症和高血壓。④複發患者,採用INR3.0以上,抗血小板治療、替代抗凝藥物如低分子量肝素或免疫抑制。