血管活性腸肽瘤

血管活性腸肽瘤概述

血管活性腸肽瘤又稱Verner -Morrison綜合徵,絕大多數表現為內分泌腫瘤綜合徵,90%原發於胰腺,是胰島D1細胞的良性或惡性腫瘤,由於D1細胞分泌大量血管活性腸肽(VIP)而引起嚴重水瀉、低鉀血症胃酸缺乏或胃酸過少,故又稱為WDHA或WDHH綜合徵。該病每年的發病率為千萬分之一。平均發病年齡為49歲。1958年由Verner和Marrson首次報道。

血管活性腸肽瘤病因

胰島細胞增生是血管活性腸肽瘤的原因之一,此病有遺傳傾向。

血管活性腸肽瘤臨床表現

分泌性腹瀉是本病最明顯的癥狀,水瀉量大且持續時間長,尤其在禁食72小時以後腹瀉仍無緩解者,有診斷價值;其他包括體重下降、腹部痙攣、皮膚潮紅等。結合實驗室檢查、血清血管活性腸肽(VIP)測定、B超、CT、選擇性胰動脈造影和經皮肝穿刺門靜脈系置管取血法(PT-PC)等定位檢查不難做出診斷。在本病的定位診斷過程中,對兒童患者應註意有無神經節細胞瘤;同時對腎上腺也應特別警惕,防止漏診。
1.腹瀉
本病最突出的癥狀就是大量的分泌性腹瀉,有70%的患者每天的腹瀉量在3升以上,糞便稀薄如水樣,外觀如茶色。腹瀉常呈突發性、暴發性發作,但在重症患者可呈持續性腹瀉。VIPoma患者在禁食48~72小時後,腹瀉仍然持續發生,故禁食72小時可供與其他原因引起的腹瀉進行鑒別。
2.水、電解質和酸鹼平衡紊亂
由於長期持續的嚴重腹瀉,可伴有大量電解質的丟失,患者不同程度地存在脫水、循環血容量下降、低血鉀、低氯血症、代謝性酸中毒等水、電解質和酸鹼平衡的紊亂;嚴重患者甚至可進一步導致心律紊亂、低鉀性腎病或腎功能衰竭等併發症,乃至死亡。
3.低胃酸或無胃酸
有3/4的患者胃液酸度降低,甚至無胃酸。其發生機制是,血管活性腸肽能抑制五肽胃泌素刺激的胃酸分泌,從而使胃酸降低,其中部分患者可導致無胃酸。對患者行胃黏膜活檢,發現壁細胞數量正常,進一步表明胃酸減少與壁細胞本身的變化無關。
4.低磷血症和高鈣血鈣
有約60%的患者會出現低磷血症,50%的患者有高鈣血症。出現鈣、磷代謝障礙的機制尚未完全闡明,由於在腫瘤切除後高血鈣、低血磷都可恢復正常,推測與胰島腫瘤本身分泌狀旁腺樣激素增多有關。
5.葡萄糖耐量降低和高血糖
約50%的患者有葡萄糖耐量減低,而出現血糖增高者則略少些,約為18%。其原因為血管活性腸肽的分子結構與胰高血糖素很相似,因此可能發生胰高血糖素樣效應;可能為低血鉀對胰島功能影響的結果。在切除腫瘤之後葡萄糖耐量也可恢復正常。
6.其他
約62%的VIPome患者可有腹部痙攣;20%的患者會出現陣發性皮膚潮紅,常發生在顏面部或胸部。

血管活性腸肽瘤檢查

1.實驗室檢查
脫水、低血鉀、低血氯、代謝性酸中毒、低胃酸、高血鈣、低血鎂和葡萄糖耐量減低等。
2.血清血管活性腸鈦(VIP)測定
正常人空腹血清VIP在0~170pg/ml,平均62±22pg/ml;VIPoma患者血清VIP均顯著升高,平均為956±285pg/ml,有高達2400pg/ml者。
3.定位診斷
由於VIPoma本身為罕見疾病,故系統研究本病定位診斷方法的資料較少見。
(1)B超和CT  可以顯示腫瘤的部位、大小和數目,瞭解有無肝臟或周圍淋巴結轉移,故常作為首選的定位檢查手術。
(2)選擇性胰動脈造影  可以增加定位檢查的準確性和診斷率,但也可有假陰性或假陽性,也難以區分胰島腫瘤的具體類型。
(3)經皮肝穿刺門靜脈系置管取血法(PT-PC)  通過採自不同部位的門脈系統血液,測定其血管活性腸肽的濃度,有助於判斷腫瘤所在的位置。
(4)術中B超  有助於發現位於胰腺內的小腫瘤。

血管活性腸肽瘤診斷

分泌性腹瀉是本病最明顯的癥狀,水瀉量大且持續時間長,尤其在禁食72小時以後腹瀉仍無緩解者,有診斷價值;其他包括體重下降、腹部痙攣、皮膚潮紅等。結合實驗室檢查、血清血管活性腸肽(VIP)測定、B超、CT、選擇性胰動脈造影和經皮肝穿刺門靜脈系置管取血法(PT-PC)等定位檢查不難做出診斷。在本病的定位診斷過程中,對兒童病人應註意有無神經節細胞瘤;同時對腎上腺也應特別警惕,防止漏診。

血管活性腸肽瘤治療

1.手術治療
手術切除腫瘤是治療本病的首選方法,具體術式選擇遵循以下原則:
(1)腫瘤較小且為單個者,採用腫瘤剜出術或胰腺部分切除術。
(2)如腫瘤位於胰尾部可將胰尾切除,或行體尾部切除術,多可治愈。
(3)如果在術前、術中檢查中都未發現腫瘤竈,可行盲目性胰次全切除術,因為本病有75%的腫瘤位於胰腺體、尾部。
(4)術中應仔細探查腎上腺和自膈肌至膀胱的交感神經分佈區,瞭解是否存在神經節細胞瘤。神經節細胞瘤的手術效果較好。
(5)對轉移性腫瘤應爭取行根治性切除術,但即使行腫瘤減容手術,也能緩解本病的臨床癥狀。
(6)如為廣泛的胰腺非B細胞增生,可先行胰尾部分切除,如果術後癥狀改善,可再次手術行全胰切除術。
2.藥物治療
首先控制腹瀉。手術前穩定病情、糾正代謝紊亂,對於沒有手術指徵的晚期患者很重要。要大量補液,糾正脫水、電解質紊亂酸鹼平衡失調。口服葡萄糖和電解質溶液較靜脈輸液更佳,因為前者可以促進空腸吸收水和電解質,減少糞便中體液的丟失。
生長抑素是目前控制VIPoma癥狀最有效的藥物,它可抑制VIPoma分泌,控制腹瀉癥狀並抑制腫瘤生長,使腫瘤體積縮小,停用後腹瀉等癥狀明顯加重。生長抑素亦可用於診斷、術前準備及肝轉移性VIP瘤的治療。長久應用可能會導致耐藥而需增加劑量。與干擾素-α(IFN-α)合用可改善治療效果,延緩腫瘤進展。潑尼松、消炎痛等也可控制癥狀。
3.化學療法
化療對轉移性腫瘤的治療是有效的,還可能控制對藥物治療未能奏效的患者的癥狀。

血管活性腸肽瘤預後

儘管VIPoma多為惡性且合併轉移,但存活率較高。Soga等統計241例成人VIPoma中,胰腺VIPoma5年存活率為89%,神經源性VIPoma為68.5%,轉移性為59.6%。兒童神經細胞瘤預後較差,5年存活率30%~40%。低血容量、低鉀血症及酸中毒導致腎衰與心衰是死亡的主要原因。術後CT及血漿VIP測定有助於判斷腫瘤是否複發。
綜上,VIPoma是一種具有特殊綜合徵的罕見腫瘤,早期診斷困難。血VIP水平、影像學檢查和免疫組化檢查是診斷該病的主要方法;早期手術切除可改善預後;若無法手術切除,其他干預措施如生長素抑制素類藥物、化療、干擾素等,可較好地緩解癥狀;對於發生轉移者也應積極治療。