先天性非溶血性黃疸

先天性非溶血性黃疸概述

先天性非溶血性黃疸(Gilbert綜合徵),是一組以非結合膽紅素升高為特征的病癥,系1092年法國醫師Gilbert首先報告,為非溶血性、非結合性膽紅素血症所致的黃疸。先天性患者家族中有25%~50%的人有此病,為常染色體顯性遺傳病。從嚴格的定義講,其特點為非溶血性,非結合性高膽紅素血症,而血清膽酸與其他肝功能指標正常。

先天性非溶血性黃疸病因

目前研究認為,由於遺傳性或獲得性的肝細胞器微粒體中膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶活力不足,影響非結合膽紅素在肝細胞內結合反應的正常進行,致使肝細胞對膽紅素的攝取也受到障礙,而造成肝細胞對非結合型膽紅素的攝取和結合功能的雙缺陷。

先天性非溶血性黃疸臨床表現

1.主要表現
自幼年起的慢性間歇性黃疸,可呈隱性;黃疸可持續存在達到老年,但往往隨著年齡的增長而逐漸減退。血清膽紅素低於102.6μmol/L,一般小於51.3μmol/L,有晝夜或季節性波動,約1/3病例在常規檢查時正常。因疲勞、情緒波動、饑餓、感染、發熱、手術、酗酒、妊娠誘發或加重黃疸。黃疸是新生兒時期的一種常見徵象,一般認為其發生率在足月兒為50%~70%,而在早產兒則可更高一些。黃疸可以是一個生理現象,也可以是多種疾病的一個癥狀,而未結合膽紅素的過度升高可引起膽紅素腦病(核黃疸),可造成嬰兒早期死亡或產生嚴重的後遺症。
2.新生兒生理性黃疸特點
(1)黃疸出現時間  在生後2~3天出現。
(2)黃疽程度  屬輕度到中度黃染,呈淺杏黃色或黃紅色帶有光澤,進展緩慢。
(3)黃疸高峰時間  在生後4~5天。
(4)血清總膽紅素值  一般足月兒不超過205.2μmol/L,早產兒不超過256.5μmol/L。
(5)黃疸消退時間  一般在生後7~10天左右,足月兒最長不超過2周;早產兒不超過4周。
(6)伴隨癥狀  除黃疽外,無貧血肝脾腫大等癥狀,嬰兒一般情況良好。早產兒的黃疸出現時間可能遲一些,程度可重一點,消退時間也可晚一些。新生兒生理性黃疸的膽紅素值可因民族、地區、圍產期產婦的情況以及新生兒的個體情況而不同。生理性黃疸一般不須治療,只要提早喂養,供給足夠的熱量及液量,保持室內空氣流通及光線充足,即可使黃疸程度減輕及消退。

先天性非溶血性黃疸檢查

大多數病例的黃疸輕微,血清總膽紅素在22.1~51.3μmol/L,少數至85~102μmol/L或更高,主要為血中非結合膽紅素升高,血清膽酸正常,其他肝功能試驗正常(如ALT、AST和γ-GT)。無溶血證據,紅細胞脆性試驗正常,尿膽紅素陰性,糞中尿膽原量正常,尿中尿膽原量不增加。
1.影像檢查
膽囊顯影良好,膽囊造影可無異常。
2.苯巴比妥試驗
苯巴比妥能夠誘導肝臟微粒體葡萄糖醛酸轉移酶的活性,促進非結合膽紅素與葡萄糖醛酸結合,降低血漿非結合膽紅素的濃度,口服苯巴比妥;服完藥物後測定血漿膽紅素的濃度,多數患者黃疸改善,血清間接膽紅素明顯下降,甚至可達正常;如系UGT1的完全缺如,所引起的黃疸則無效。
3.低熱量飲食試驗
2~3天內每天給予1674kJ(400kcal)飲食,若血漿間接膽紅素值增加,大於100%或增加25.65μmol/L有診斷意義,恢復正常飲食後12~24小時降至基礎水平,低熱量飲食試驗對本病的敏感性約80%,特異性幾達100%;饑餓引起先天性非溶血性黃疸(Gilbert綜合徵)患者血清膽紅素升高,機制可能是多因素的,與饑餓引起的下列改變有關:肝內膽紅素配體和Z蛋白含量降低;血紅素分解代謝增加;脂肪組織內脂解游離脂肪酸增加,引起膽紅素游離和釋放入循環;腸蠕動減弱,膽紅素腸肝循環增加。
4.間接膽紅素測量
給Gilbert綜合徵患者示蹤劑量的放射性核素標記的間接膽紅素,並測定24小時後在血漿中存留的百分數,Gilbert綜合徵患者的數值比正常人增高。
5.肝臟活檢
肝活檢查無明顯改變,偶可見少量脂肪性變,偶在終末性肝血管周圍有脂褐素樣色素沉著,肝穿刺取活體組織做膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶活力測定,其活力較正常人明顯減低,電子顯微鏡檢查可見到肝細胞內的粗面內質網及其上的蛋白微粒均顯著減少,滑面內質網則增加、肥大。

先天性非溶血性黃疸診斷

凡具下列其中之一者,應考慮為病理性黃疸:黃疸在生後24小時內出現;總膽紅素一般足月兒>205.2μmol/L,早產兒>256.5μmol/L;黃疸進展迅速,總膽紅素每24小時升高的速度超過86μmol/L;結合膽紅素>26μmol/L;黃疸持續時間延長(足月兒超過2周;早產兒超過4周),或生理性黃疸消退後又反覆出現,或進行性加重。患兒一般情況尚可,多無明顯自覺癥狀;部分患兒可伴有易疲勞、肝區不適、消化不良等。有時Gilbert綜合徵患兒也可伴有輕度溶血性貧血。除偶見顯性黃疸外,無異常體徵,肝脾常不腫大。根據血清膽紅素的濃度不同,可將本綜合徵分為輕型和重型。輕型較重型多見,血清膽紅素低於85.5μmol/L;重型的血清膽紅素大於85.5μmol/L,常在新生兒期即出現黃疸。
由於本病可與一些具有臨床後果的疾病相混淆,而導致處理錯誤,因而臨床確診較為重要。下列幾點高度提示Gilbert綜合徵:
1.慢性間歇性或波動性輕度黃疸,有發作誘因,可有家族史,一般狀況良好,無明顯癥狀。
2.體格檢查除輕度黃疸外,無其他異常體徵,肝脾多不大。
3.一般肝功能(ALT、AST、AKP、膽汁酸)正常,僅有血漿非結合膽紅素增高水平的波動性升高。
4.無溶血性、肝細胞性、阻塞性黃疸的證據。
5.肝組織病理學檢查正常。
如在12~18個月內經2~3次隨訪,無其他實驗室異常發現,即可診斷為Gilbert綜合徵。基因測序檢測UGT1啟動子內TATAA序列或基因有無突變有助於診斷。

先天性非溶血性黃疸治療

一般不需要特殊治療,但是應註意避免導致黃疸加重的誘因。
苯巴比妥和其他能誘導UGT1活性的藥物:口服苯巴比妥、格魯米特、氯貝丁酯(祛脂乙酯)1周後血清間接膽紅素會降至正常,其機制可能為膽紅素廓清加速(由於酶誘導)和膽紅素轉換率減低,但僅有暫時性效果,苯巴比妥可以增加Y蛋白的合成,可增加葡萄糖醛酸轉移酶的活力,而促進肝細胞的結合功能以降低高非結合膽紅素血症。