血友病

血友病概述

血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病,其共同的特征是活性凝血活酶生成障礙,凝血時間延長,終身具有輕微創傷後出血傾向,重症患者沒有明顯外傷也可發生“自發性”出血。

血友病病因

血友病是一組先天性凝血因子缺乏,致出血性的疾病,先天性因子Ⅷ缺乏為典型的性聯隱性遺傳,由女性傳遞,男性發病,控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位於X染色體,患病男性與正常女性婚配,子女中男性均正常,女性為傳遞者;正常男性與傳遞者女性婚配,子女中男性半數為患者,女性半數為傳遞者;患者男性與傳遞者女性婚配,所生男孩半數有血友病,所生女孩半數為血友病,半數為傳遞者,約30%無家族史,其發病可能因基因突變所致。
因子Ⅸ缺乏的遺傳方式與血友病相同,但女性傳遞者中,因子Ⅸ水平較低,有出血傾向,因子Ⅺ缺乏,均導致血液凝血活酶形成發生障礙,凝血酶原不能轉變為凝血酶,纖維蛋白原也不能轉變為纖維蛋白而易發生出血。

血友病分類

1.血友病A(血友病甲),即因子Ⅷ促凝成分(Ⅷ:C)缺乏症,也稱AGH缺乏症,是一種性聯隱性遺傳疾病,女性傳遞,男性發病。
2.血友病B(血友病乙),即因子Ⅸ缺乏症,又稱PTC缺乏症、凝血活酶成分缺乏症,亦為性聯隱性遺傳,其發病數量較血友病A少。但本型中有出血癥狀的女性傳遞者比血友病A多見。
3.血友病C(血友病丙),即IXa因子缺乏症,又稱PTA缺乏症、凝血活酶前質缺乏症。為常染色體不完全隱性遺傳,男女均可患病,是一種罕見的血友病。
15~20/10萬男孩中有發病,此發病率在所調查的不同的種族和地域之間沒有差異。發病率以血友病A最多占85%,血友病B占15%,血友病C較少見。

血友病臨床表現

(一)血友病A
1.出血
為本病主要的表現。終身有輕微損傷或手術後長時間出血的傾向。出血程度及發病的早晚與患者血漿中FⅧ活性水平有關。根據出血輕重與血漿中凝血因子活性的水平,將本病分為4型:
(1)重型   血漿中FⅧ活性<1%,常在2歲以前就出血,在嬰兒開始學爬、學走後出現出血癥狀,甚至結扎臍帶時出血不止。患者出血部位多且嚴重,常有皮下、肌肉及關節等部位的反覆出血,關節內血腫畸形多見。此外,還可見腎臟出血導致血尿、胃腸道出血、腹腔內出血,肺、胸腔、顱內出血少見。
(2)中間型  FⅧ活性為1%~5%,起病在童年時期以後,以皮下及肌肉出血居多,亦有關節出血,但反覆次數較少,嚴重程度也輕於重型。
(3)輕型  FⅧ活性為5%~25%,出血多在青年期,由於運動、拔牙或外科手術後出血不止而被髮現,出血輕微,可以正常生活,參加運動,偶爾發生關節血腫。
(4)亞臨床型  只有大手術後才發生出血,實驗室檢查可以證實為本病,FⅧ活性為25%~40%。
一般而言,凡出血癥狀出現越早,病情越重,隨年齡的增長,出血癥狀可逐漸減輕,有時可出現無出血癥狀的緩解期。出血可在創傷後數小時或數天后發生,也可在創傷或手術後即滲血不止。
2.出血所導致的壓迫症及併發症
出血形成血腫後可導致壓迫癥狀:
(1)周圍神經受累  發生率為5%~15%,病人有麻木、劇痛、肌肉萎縮
(2)上呼吸道梗阻  口腔底部、喉、舌、扁桃體、後咽壁或頸部的嚴重出血甚為危險可引起窒息。
(3)壓迫附近血管  可發生組織壞死。
(二)血友病B
血友病B也可出現類似於血友病A的典型癥狀。不同點在於:①血友病B重型患者(FⅨ活性小於2%)較血友病A少,而輕型較多,因此臨床表現較血友病A為輕;②女性傳遞者也可出血;③發生抗FⅨ抗體者較少,僅占1%。  
(三)血友病C
IXa因子缺乏症癥狀輕,有時僅在手術、拔牙或損傷後出血;其傳遞者一般無臨床癥狀,但拔牙後,較正常人容易出血;FⅪ缺乏症常合併其他先天性凝血因子異常,如合併FV、Ⅶ缺乏症。

血友病檢查

1.一般項目
血小板計數正常,束臂試驗陰性,出血時間正常,血塊回縮正常;凝血酶原時間正常,凝血酶時間正常,纖維蛋白原定量正常;凝血時間延長為本病的特征,但僅在FⅧ:C活性低於1%~2%時才延長,>4%可正常。
2.初篩試驗
凝血酶原消耗試驗(PCT)、白陶土部分凝血活酶時間(APTT,當Ⅷ、Ⅸ的活性30%時,即可延長,可以檢測輕型病例)、簡易凝血活酶生成試驗(STGT)有助於輕型和重型血友病A、B的診斷。
3.確診試驗
可用APTT、STGT、Biggs凝血活酶生成(BiggsTGT)糾正試驗來鑒定血友病類型。如凝血酶原消耗及凝血活酶生成試驗不正常時,可做糾正試驗。正常血漿經硫酸鋇吸附後,尚含有FⅧ、FⅪ;正常血清中含有FⅨ、IXa因子,因此如果患者血漿的部分凝血活酶時間僅被正常硫酸鋇吸附血漿糾正時,為FⅧ缺乏症;僅被正常血清糾正時,為FⅨ缺乏症;如二者皆可糾正,則為IXa因子缺乏症。可將三者加以鑒別。
4.FⅧ、FⅨ、IXa因子活性測定
採用凝血酶原時間一期法,將已知有關因子缺乏的血漿作為基質血漿,加入兔腦浸出液、白陶土懸液、氯化鈣及不同稀釋度血漿或血清後,按凝固時間製成有關因子活性曲線後,對受檢標本進行換算。
5.FⅧRAg的測定
血友病A患者血漿中含量正常或增高。
6.FⅧCAg的測定
在血友病A患者中,血漿Ⅷ:CAg與Ⅷ:C平行減少。
7.VWFAg的測定
血友病A患者正常或增高。
8.基因診斷
血友病分子水平存在著顯著的遺傳異質性,基因診斷血友病是一種有效精確快速的方法,目前主要採用PCR進行基因分析。
9.血友病A攜帶者及胎兒期的診斷和遺傳咨詢
大多數血友病A攜帶者血漿中因子Ⅷ:C的水平僅為正常婦女平均值的50%。近年來,大多數人認為檢測Ⅷ:C與ⅧR:Ag的意義較大,70%~98%的攜帶者比值小於正常。在妊娠第8~12孕周,通過胎兒鏡羊膜穿刺或絨毛取樣,用放射免疫微量法測定ⅧR:Ag及Ⅷ:C,可在產前診斷胎兒是否患血友病,以便考慮中止妊娠問題。近年來基因診斷技術的開展,目前已應用於對傳遞者及產前的檢查。

血友病診斷

1.發病特點
男性,<2 歲或童年以後發病,發病越早癥狀越重,反覆出血,終身不已。
2.出血特點
自發或輕微外傷即見滲血不止,甚至持續數天,多為瘀斑、血腫;膝、踝、肘、腕等關節易出血,反覆出血可致關節畸形,口鼻黏膜出血也多見。
3.實驗室檢查
(1)凝血象檢查:見凝血時間延長(輕型可正常),凝血酶原消耗不良(約占70%患者)。
(2)凝血因子:測定異常。

血友病鑒別診斷

1.血管性假血友病
又稱von Willebrand氏病,為常染色體顯性遺傳、III型為隱性遺傳,男女均可患病。
家系調查也有助於區別;出血時間延長、阿司匹林耐量試驗陽性,血小板粘附率降低,對瑞斯托霉素血小板無聚集反應,血漿中因子Ⅷ:C/ⅧR:Ag的比例增高或正常,血漿中VW因子缺乏或減少,而血友病A除Ⅷ,C和Ⅷ:C/Ⅷ:Ag比例降低外,其他實驗室檢查均正常。
2.獲得性第Ⅷ因子減少
常見於甲亢、彌散性血管內凝血等疾病,以往無出血史,無家族史,兩性均可發病;臨床伴有原發性疾病癥狀和體徵,凝血因子的減少除第Ⅷ因子外尚有其他因子不足,不難與血友病A鑒別。
3.凝血酶複合體減低症
出血癥狀及凝血時間與血友病A相似,但患者凝血酶原時間延長,維生素K治療有效。

血友病治療

1.局部止血治療
傷口小者局部加壓5min以上;傷口大者,用紗布或棉球蘸正常人血漿或凝血酶、腎上腺素等敷於傷口,加壓包扎。國外有人配製止血劑內含冷沉澱5ml、氨基己酸750mg、凝血酶50U於生理鹽水中,當口腔、皮膚、包皮損傷部位出血時,可外用止血,療效較好。關節腔內出血時應減少活動,局部冷敷,當腫脹不再繼續加重時改為熱敷。
2.替代療法
是治療血友病的有效方法,目的是將患者血漿因子水平提高到止血水平。當FⅧ:C水平達正常人的3%~5%時,患者一般不會有自發性出血,外傷或手術時才出血;但重型患者,出血頻繁,需替代治療。
(1)輸血漿  為輕型血友病A、B的首選治療方法。但由於用量過多易致血容量過大,其應用受到限制。
(2)冷沉澱物  冰凍(-20℃)冷沉澱製劑中,每袋含因子Ⅷ的活性平均為100U,可使體內因子Ⅷ的血漿濃度提高到正常的50%以上。具有效力大而容量小的優點。室溫下放置1h,活性喪失50%,冷凍乾燥存於-20℃以下可保存25d以上。適用於輕型和中型患者。
(3)因子Ⅷ、Ⅸ濃縮劑  為凍乾製品,每單位因子Ⅷ、Ⅸ活性相當於1ml正常人新鮮血漿內平均的活性。每瓶內含200U,每千克體重註入1U的因子Ⅷ,可使體內Ⅷ因子的活性升高2%,但註入每1U因子Ⅸ僅提高活性0.5%~1%。因子Ⅷ及Ⅸ在循環中的半衰期短,必須每12h補充1次,以維持較高因子水平,控制出血。
(4)凝血酶原複合物(PPSB)  每瓶200U,相當於200ml血漿中含有因子Ⅸ,適用於血友病B。
(5)重組FⅧ的替代治療  優點是不受病毒污染,藥代動力學試驗表明其與血漿FⅧ的生物半壽期極其相似,從1987年始,已試用於臨床,與血漿FⅧ作用相同,亦無明顯的毒副作用
3.DDAVP(1-去氨基-8-右旋-精氨酸加壓素
一種人工合成的抗利尿激素衍生物,有抗利尿及增加血漿因子Ⅷ水平的作用,靜脈註射後可使Ⅷ:C及ⅧR:Ag增加2~3倍。適用於輕型血友病和血友病傳遞者。
4.替代治療的不良反應
(1)肝炎  見於40%~50%經常使用血製品者,轉氨酶可持續升高,肝功能異常占50%以上,尤其是兒童患者;現用干擾素γ治療丙型肝炎300萬U,3次/周,共6個月。
(2)溶血  FⅧ濃縮劑製備於大量混合血漿中,不同程度上存在IgM和IgG型抗A、抗B同種凝集素,大量接受FⅧ濃縮劑治療的患者,常發生溶血反應,程度與劑量有關;血友病患者多次輸血,血清中結合珠蛋白降低,此與患者體內存在的慢性亞臨床型溶血有關。
(3)獲得性免疫缺陷病艾滋病,AIDS)  是近年來普遍受到重視的一種嚴重併發症,返期死亡率40%,遠期可達100%。將血漿製品加熱處理可將HIV病毒殺滅,減少因輸註血漿所致的AIDS病。
5.血友病患者外科手術問題
即使系拔牙等小手術,也應儘量避免。隨著因子Ⅷ等製劑的應用,如手術過程有充分準備,危險性已大為減少。術前應充分估計凝血因子缺乏程度,手術中補充達到需要止血的濃度,替代療法必須維持到創口完全愈合。
6.基因治療
正在研究中,動物試驗中取得初步成功。