縱隔非霍奇金淋巴瘤

縱隔非霍奇金淋巴瘤概述

惡性淋巴瘤(malignant lymphoma,ML)是常見惡性腫瘤之一,包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)兩大類。國內外流行病學的調查結果均顯示,隨著工業化和現代化進程的加速,雖然HL的發病率有所下降,但NHL的發病率明顯上升,尤其是在經濟發達地區。NHL是一組具有較強異質性的淋巴細胞異常增值性疾病。從形態學和免疫學特征來看,NHL是人體淋巴細胞在不同發育、分化階段的惡性增殖(克隆增殖)所形成的惡性腫瘤。惡性增殖形成的惡性細胞可來源於淋巴細胞整個分化進展的不同階段,這些惡性細胞保持著與其分化位點相應的正常細胞極其相似的形態、功能特征和遷移形式,這就決定了不同類型NHL在生物學、組織學、免疫學及臨床表現和自然轉歸等方面存在廣泛的差異性。

縱隔非霍奇金淋巴瘤病因

1.病毒感染
(1)EB病毒(Epstein barr virus,EBV)  是一種皰疹病毒,人群普遍易感,感染率超過90%。EBV感染在器官移植後或HIV感染時發生的NHL中發揮作用,EBV還與地方性伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)的發病明確相關,後者多見於非洲撒哈拉附近地區兒童。但EBV在其他類型NHL中的作用不十分明確。為了評估在一般人群中NHL的EBV基因陽性率,有人分析了幾個大宗病例隊列的EBV基因或基因產物。EBV在許多NHL亞型中都可以發現。3項研究已經報道,在NHL診斷前多年,血中即可檢測到針對EBV抗原的異常類型抗體增高(提示病毒的激活),存在異常抗體類型者發生NHL的風險增加2~5倍。Rothman等的研究發現診斷前標本中既有EBV抗體增高又有高水平多氯聯苯的病例中,NHL的風險增加了20倍以上。這些報道均表明亞臨床免疫功能失調預示著NHL風險的增高,尚不清楚此時EBV是否在NHL發病中起直接作用。
(2)嗜人T淋巴細胞I型病毒(human T-cell lymphotropic virus type I,HTLV-I)  1977年日本學者報道以皮疹、肝脾大、血鈣增高為特點的淋巴瘤患者。後證實是C型反轉錄RNA病毒,也稱嗜人T細胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)。同時還發現HTLV- 2病毒也可引起非霍奇金淋巴瘤,它也是一種反轉錄病毒類似HIV病毒。
(3)人皰疹病毒8型(human herpes virus 8,HHV-8)  1994年Chang等從卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)組織中分離鑒定出HHV-8,它是所有類型卡波西肉瘤的病因。在原發胸腔積液的淋巴瘤和存在於體腔的淋巴瘤中常常發現該病毒,此類淋巴瘤主要見於HIV患者並且總是伴有EBV的感染。
2.細菌感染
胃黏膜相關淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤的發生於幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)感染有關,但確切機制還不十分清楚,多數人認為與環境、微生物、遺傳因素的共同作用有關。正常胃黏膜無任何淋巴組織,HP感染後可導致淋巴樣組織在胃黏膜的累積,出現B細胞濾泡,並常有淋巴上皮竈形成。90%以上的為MALT淋巴瘤存在HP感染,HP感染人群的淋巴瘤發生率明顯高於正常人群,清除HP後腫瘤能獲緩解,這都說明HP感染與胃MALT淋巴瘤的密切關係。人們還發現了鸚鵡衣原體與眼附屬器淋巴瘤的聯繫,患者腫瘤組織中及外周血單核細胞中有明顯的鸚鵡衣原體感染的證據,經抗生素清除衣原體治療後腫瘤可緩解。
3.遺傳學異常
(1)染色體易位  經過細胞遺傳學研究發現,NHL患者存在染色體方面的異常,因而成為惡性淋巴瘤患病的高危群體。累及Ig或TCR基因的、非隨機發生的染色體易位是NHL的特征性改變,並且常常與特異的組織學亞型相關。這些易位的發生可導致某些原癌基因在Ig或TCR基因的調控下異常表達或異位表達,或者產生表達融合蛋白的基因,最終造成細胞的惡性轉化。有的染色體易位形成獨特的嵌合型基因,編碼一個新的融合蛋白,如發生於40%~60%的間變大細胞淋巴瘤的t(2;5)(p23;q35)。Dierlamm及同事描述了發生在邊緣區淋巴瘤的t(11;18)(q21;q21),此易位使位於18q21上的MALT淋巴瘤易位基因1與位於11q21上的凋亡抑制基因2融合,轉錄翻譯成融合蛋白。最後染色體易位可引起某些基因編碼序列的斷裂而發生結構改變,但較少見。
(2)染色體缺失  染色體缺失導致抑癌基因失活也是淋巴瘤形成的原因,但相對少見。NHL常見的缺失在6號染色體的長臂,被假定是隱藏了一個未知的一癌基因位點,有時是唯一檢測到的細胞遺傳學異常。由於使用的檢測方法不同,不同的報道中發生率有很大的差異。這種缺失可能是NHL中繼典型的易位之後第二位的細胞遺傳學改變。6q缺失的存在也可能作為一個不良預後的指標。
(3)染色體突變  在人類癌症中詳細描述的p53基因同樣在NHL中進行了研究。在很多情況下,由於點突變或缺失而造成該基因的滅活。在濾泡淋巴瘤中,p53突變已被證明與組織學轉型及不良預後有關,並且可能是其原因。類似的與p53異常有關的不良預後見於套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)。
4.免疫功能失調
先天性或獲得性免疫功能失調是NHL的相關因素,NHL發病率在嚴重免疫功能失調者中增高,器官移植等醫源性免疫抑制者,NHL的風險增加2~15倍,多次移植後尤為明顯。這些患者中,絕大多數NHL包含克隆性EBV基因,器官移植後進行的前瞻性研究發現,NHL發病前就有EBV抗體的變化,反映了細胞免疫功能的喪失。許多研究表明,HIV感染者的NHL風險上升,其中許多也伴有EBV基因陽性。在HIV感染者中,NHL的風險隨生存期的延長而上升,發病率較普通人群增加60~100倍。NHL發病率在自身免疫性疾病(包括類風濕關節炎系統性紅斑狼瘡和Sjogren綜合徵)患者中上升了數倍,而且NHL的風險在病情嚴重的患者中十分明顯。這些疾病常伴隨著T細胞功能的受損,影響了機體對病毒感染和新生惡性細胞的免疫應答。
5.其他化學與職業暴露
在流行病學研究中,許多化學暴露與NHL風險增高有一定關係,如溶劑、殺蟲劑、除草劑、燃料、油、灰塵,對這些化學物職業性暴露進行的研究結果不一致。中國石油工人大宗隊列研究顯示,有長期職業性苯暴露史者NHL患病風險明顯增高,但這些病例同時暴露於範圍很廣的其他潛在有毒化學物中。眾多相關研究結果不一。因此,總的來說,現有的依據並不支持職業性暴露增高NHL患病風險。
6.生活方式
有學者提出一些生活方式增加NHL的風險,但依據甚少。例如,多數有關吸煙的研究報道與NHL僅有弱的關聯或沒有關聯。染髮劑曾被認為可以稍增加NHL的風險,但將早期的陽性研究資料彙集起來,發現NHL並未增加。之後的大宗人群研究也並未發現有關聯。因此,使用染髮劑似乎不是NHL的危險因素。15個發達國家聯合進行的動物蛋白攝入研究最早發現了NHL患病風險與動物蛋白和脂肪的高攝入相關。隨後,烏拉圭的一項研究報道,攝入紅色肉類使NHL風險增加2倍以上。另一項研究表明,以牛肉、豬肉或羊肉為主菜和反式不飽和脂肪高攝入是NHL的患病風險增加了約2倍。NHL風險增高與牛奶高攝入之間的關係尚待證實。

縱隔非霍奇金淋巴瘤臨床表現

原發性縱隔非霍奇金淋巴瘤的發病率<20%。在前體淋巴母細胞淋巴瘤中,縱隔淋巴結腫大是常見的首發癥狀,發生率>50%。與HL不同的是縱隔腫塊巨大,呈浸潤性生長,且生長速度快,常伴有胸腔積液和氣道阻塞,上腔靜脈綜合徵較常見。其他局部表現同縱隔霍奇金淋巴瘤。原發性縱隔非霍奇金淋巴瘤全身癥狀少,且無特異性。值得註意的是NHL起病較急,平均出現癥狀時間為1~3個月,就診時往往已出現結外轉移,並表現出相應的臨床癥狀。
1.縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤[primary mediastinal(thymic)large B-cell lymphoma,PMLBCL]
PMLBCL約占NHL的2%,占侵襲性NHL的5%。此類型淋巴瘤是由中心濾泡細胞、T淋巴母細胞、B淋巴母細胞等不同類型的細胞組成。多發生於20~40歲,中位年齡約35歲,女性較男性多2倍。主要臨床表現為前上縱隔腫物局部侵犯。由於縱隔腫物的壓迫和侵犯,可引起咳嗽胸痛呼吸困難等癥狀。上腔靜脈綜合徵的發生率為30%~50%。初診是60%~80%的患者為I/II期,腫物達10cm以上者占70%~80%,並可侵犯至肺、胸壁、胸膜或心包;由於腫瘤侵犯或淋巴迴流受阻,部分患者可出現胸腔積液(25%~45%)或心包積液(15%~25%);B癥狀的發生率約40%,約70%的患者LDH升高,但β2微球蛋白升高者並不常見。腫瘤通常局限在胸腔內,胃腸道、脾臟、皮膚、骨髓等在初診時罕見受侵。
2.前體淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma,LBL)
LBL發病率占成人NHL的2%~4%,占兒童NHL發病率的40%左右,其中約一半的患兒在10歲以上。發病率男性多於女性。此類型淋巴瘤來源於胸腺細胞,早期可有骨髓損害,常發展為白血病。T-LBL的典型臨床表現為上縱隔增寬,患者常主訴咳嗽、氣短,往往由10cm以上的前縱隔巨大腫塊所致,可以伴有胸腔積液。其中50%的患者在糾正時已有骨髓受侵,20%有中樞神經系統受侵,如果疾病進展為T-急性淋巴細胞白血病(acute lymphocyte leukemia,ALL),則其臨床表現與ALL沒有區別,是疾病發展的終末事件。癥狀嚴重者可出現急性呼吸困難。

縱隔非霍奇金淋巴瘤檢查

臨床檢查必須十分仔細。特別是頸部淋巴結應仔細檢查,最好站在患者身後仔細觸診。耳前、耳後、枕後、鎖骨上下區、胸骨上凹均應仔細檢查。腹部檢查時要註意肝髒的大小和脾臟是否腫大可採取深部觸診法還應註意口咽部檢查及直腸指診。確診依賴於病理檢查。
1.X線檢查
縱隔非霍奇金淋巴瘤累及上縱隔常表現為單側非對稱性淋巴結腫大,淋巴結間界限清楚,較少有融合徵象。侵犯後縱隔淋巴結者可出現椎旁線增寬。侵犯心緣旁淋巴結組織者可使心緣模糊,造成“輪廓徵”陽性,此為NHL特異性X線改變。NHL較HL更常見,單個淋巴結或一組淋巴結腫大。NHL肺內病變較多見,肺內病變主要在下肺野可見胸膜下斑塊和胸膜下結節。胸膜下斑塊在正位片上表現為境界稍模糊的團塊影,在切線位片上表現為清晰的弧形團塊影,基底寬並貼於胸膜錶面病變中央區向肺內突入。胸膜下結節在正位胸片上呈邊緣粗糙的團塊影,常鄰近肺裂,外側緣貼於胸膜錶面,內側緣突向肺野錶面。胸膜下斑塊和胸膜下結節均傾向於分散而非聚集;胸腔積液常見。
2.CT檢查
胸部CT掃描為常規影像學檢查。胸部CT可見不規則占位並可侵犯靜脈造成梗阻。腹部及盆腔CT可明確侵犯部位為精確分期提供依據,並指導預後。
3.有創性檢查
確診依賴於淋巴結/組織活檢。如果臨床高度懷疑病變的存在,診斷性切除或縱隔活檢也是非常必要。

縱隔非霍奇金淋巴瘤診斷

臨床檢查必須十分仔細,特別是頸部淋巴結應仔細檢查,最好站在病人身後仔細觸診,耳前,耳後,枕後,鎖骨上下區,胸骨上凹均應仔細檢查,腹部檢查時要註意肝髒的大小和脾臟是否腫大可採取深部觸診法,還應註意口咽部檢查及直腸指診,確診依賴於病理檢查。
大部分腫瘤細胞表現為瀰漫性高度分化的特點,具有不充實的細胞質,較小的細胞核,有絲分裂象多見,有較強的膦酸酯酶活性,腫瘤一般位於胸腺部位,並表現出不同的癥狀,依靠常規透視及CT檢查無法把它與其他類型的縱隔淋巴瘤鑒別開。

縱隔非霍奇金淋巴瘤鑒別診斷

大部分腫瘤細胞表現為瀰漫性高度分化的特點,具有不充實的細胞質、較小的細胞核、有絲分裂象多見及具有較強的磷酸酯酶活性。腫瘤一般位於胸腺部位,並表現出不同的臨床癥狀,依靠常規X線檢查及CT檢查無法將其與其他類型的縱隔淋巴瘤鑒別開。

縱隔非霍奇金淋巴瘤治療

治療療效取決於臨床分期、預後因素、癥狀和疾病狀態。外科手術不是初始方案,但為確診而行活檢是必要的。
1.PMLBCL
確診後應用化放療適用於病竈巨大的患者。化療後仍有相當一部分患者有殘存腫瘤,因此採用受累野放療,以降低病竈處局部複發。多中心回顧性分析表明化療後受累野放療能提高CR患者的無事件生存率和總生存率。但局部放療可能帶來遠期毒性;亦有研究表明,採用高強度的化療方案,不聯合放療也能達到很高的長期生存率,提示單純放療對於Ⅱ期患者並不合適,而對於Ⅰ期患者也有40%的複發率,所以目前對於Ⅰ/Ⅱ期患者採用聯合化療方案是否額外增加放療尚不明確。對於Ⅲ/Ⅳ期患者主要以強化聯合化療為主。PMLBCL的解救治療一般採用常規化療解救,繼以高劑量化療。PMLBCL預後差的原因在於對一線治療的緩解率較低(PMLBCL和其他部位DLBCL的緩解率分別為25%和48%,P=0.01),接受高劑量化療的患者比例較低(分別為22%和50%,P=0.002)。但對於接受高劑量化療的患者來說,生存率相似:PMLBCL和其他部位DLBCL的2年OS分別為67%和59%(P=0.99),2年PFS分別為57%和36%(P=0.64)。
2.LBL
LBL是一種全身性疾病,病情進展迅速,即使是早期患者,也應該以全身治療為主,確診後應儘早給予聯合方案化療,緩解好的患者應及早進行自體造血乾細胞移植,伴有骨髓受侵者,則應進行異基因造血乾細胞移植