膜增生性腎小球腎炎

膜增生性腎小球腎炎概述

膜增生性腎小球腎炎(MPGN),是腎小球腎炎中最少見的類型之一,一般分為原發性和繼發性。此病曾用名包括系膜毛細血管性腎小球腎炎(MCGN)、系膜毛細血管增生性腎炎、小葉性腎炎、低補體血症性腎炎等。本病是一種具有特定病理形態及免疫學表現的綜合徵。臨床主要表現為腎炎、腎病或腎炎腎病同時存在和低補體血症;組織學上可見系膜增生,毛細血管壁增厚,腎小球呈分葉狀,故又稱分葉性腎炎。其病理改變的主要特點是系膜細胞增生、毛細血管壁增厚及基底膜雙軌。根據電鏡下電子緻密物沉積的部位可將MPGN分為3型:Ⅰ型為內皮下緻密物沉積;Ⅱ型為特征性基膜內緻密物沉積;Ⅲ型是上皮下和內皮下緻密物同時出現;大多認為Ⅱ型是一種獨特的腎小球疾病,Ⅲ型可能是Ⅰ型膜增生性腎炎的一種變異。本病臨床主要特征是大多患者有持續性低補體血症,因而病程較長,難以治愈且預後差。

膜增生性腎小球腎炎病因

原發性膜增生性腎炎病因不明,一般認為Ⅰ型為免疫複合物病;Ⅱ型為免疫複合物及自身抗體性疾病,可能與遺傳有關。
繼發性膜增生性腎炎中混合性冷球蛋白血症有3種亞型。Ⅰ型冷球蛋白血症是單株峰球蛋白,通常為骨髓瘤蛋白。Ⅱ型通常為單株峰IgM球蛋白結合IgG,又稱抗IgG類因子,而Ⅲ型則是多株峰免疫球蛋白。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症易發生腎損害。MPGN的病因與發病機制不十分明確,Ⅰ型MPGN認為是免疫複合物病,由相對大的難溶的免疫複合物反覆持續沉積引起,Ⅱ型MPGN患者血清中也存在免疫複合物,冷球蛋白補體異常、血清C3持續降低。均提示免疫複合物在Ⅱ型MPGN中的作用。Ⅱ型MPGN患者血清中可檢出C3腎炎因子(C3NeF),C3NeF是C3bBb轉化酶的自身抗體,使C3bBb作用加強導致補體旁路持續激活,產生持續低補體血症和基膜變性,所以補體代謝障礙為中心環節。
另外,Ⅱ型MPGN腎移植中常複發,可能因病人血清中存在能引起異常糖蛋白形成的物質沉積於基底膜而導致腎炎。
本病可能與遺傳有關,Ⅱ型MPGN患者常出現HLA-B7,大多Ⅰ型MPGN病人具有特殊B細胞同種抗原

膜增生性腎小球腎炎臨床表現

本組疾病在原發性腎小球病中較少見,也是腎病綜合徵中為數不多的增殖性腎炎之一。各種病理類型的臨床表現基本相似,無論本病的臨床表現為何種綜合徵,幾乎都有蛋白尿和血尿同時存在,蛋白尿為非選擇性,血尿常為鏡下持續性血尿,有10%~20%患者常於呼吸道感染後出現發作性肉眼血尿,為嚴重的、多樣尿紅細胞畸形的腎小球源性血尿。約1/3以上患者伴有高血壓,高血壓的程度一般比較輕,但也有個別病例,尤其是Ⅱ型患者,可能發生嚴重的高血壓,大劑量的激素治療也有可能誘發高血壓危象。至少有半數的患者出現急性或慢性腎功能不全,在發病初期出現腎功能不全常提示預後不良。患者常於起病後即有較嚴重的正細胞正色素性貧血,表現為面色蒼白,氣短乏力,並且貧血的程度與腎功能減退程度不成比例。
本病發病時,至少有1/2的患者表現為腎病綜合徵;約1/4的患者表現為無癥狀性血尿和蛋白尿;還有1/4~1/3的患者表現為急性腎炎綜合徵,伴有紅細胞及紅細胞管型尿、高血壓和腎功能不全。約有一半的患者可有前驅呼吸道感染史,40%在起病前有抗“O”滴度升高和鏈球菌感染的其他證據。有的患者可發生部分脂質營養不良,尤其是Ⅱ型病變,甚至可以在還沒有腎臟病臨床表現時發生。某些患者可顯示X-連鎖遺傳。先天性的補體和a1-抗胰蛋白酶缺乏也易發生在本病Ⅰ型。在腎病綜合徵時可發生腎靜脈血栓形成。儘管本病發展有高度的個體差異性,但本病病情總體上呈緩慢的進行性進展。臨床上Ⅱ型更傾向於表現為腎炎徵象,新月體腎炎和急性腎衰的伴發率高,而Ⅰ型具有更多腎病的特征,常有先驅感染和貧血;Ⅱ型患者血清常常有持續的低補體血症,並且發病年齡較小,幾乎所有患者發病均在20歲以下,此外Ⅱ型更容易在腎移植後複發。
Ⅲ型很少見,主要發生在兒童和青年,10~20歲為高峰,男女發病接近。該型的臨床表現基本與Ⅰ型的長期臨床改變相似。據Strife的描述Ⅲ型有C3水平降低,但無C3腎炎因子。非腎綜性蛋白尿的預後比腎病綜合徵表現者要好,該型進入終末期腎病的個體差異比較大,在長期的病程中有些患者病情可以比較穩定甚至逐漸改善。

膜增生性腎小球腎炎檢查

本病患者幾乎總有血尿,包括鏡下或者肉眼血尿,蛋白尿可以比較輕微,約有30%表現為無癥狀性蛋白尿,但半數患者尿蛋白>3.5g/24h,90%以上患者蛋白尿選擇性差,尿FDP和C3可升高。
實驗室檢查的一個特征性改變就是血補體的降低,約有75%的本病患者C3持續性降低,其中Ⅱ型病變中較常見,占80%~90%,約10%的患者顯著下降到低於20~30mg/dl,在Ⅰ型病變中,平均C3濃度降至正常的68%,在Ⅱ型降為正常的47%,而且Ⅱ型比Ⅰ型持續時間更長,早期起作用的補體成分(如C1q,CA),在Ⅰ型病變中有不同程度的下降,而在Ⅱ型中通常正常或者輕度下降,但Ⅱ型常伴有晚期起作用的補體成分C5b-9的下降,在沒有任何病情變化或治療的情況下,血清C3水平可有波動,並有可能隨時間的推移有恢復正常的傾向,說明補體的變化與病情及治療無相應的關係,繼發於狼瘡性腎炎,晚期肝病,單克隆球蛋白病,白血病和轉移癌的腎病綜合徵可以出現C3下降,但是其他原發性腎病綜合徵,除鏈球菌感染後腎炎外,少見C3降低,因此持續的補體降低對於該病的診斷有很大的提示作用。
本組疾病患者血中存在一種熱穩定因子,又稱C3腎炎因子(C3NF)這是一種對自身C3轉化酶的抗體,Ⅱ型中60%以上檢測有C3NF陽性,Ⅰ型僅有10%~20%呈陽性,可能是引起這些患者持續低C3血症的原因之一,C3NF及其類似物,還可見於其他與腎炎相關的腎小球疾病,其他一些降解C3的因子在急性腎炎尤其是狼瘡性腎炎中可以檢測到。
血清備解素水平通常正常,如果C3水平下降,則備解素水平也可輕度下降,B因子的血清水平通常正常或稍下降,循環免疫複合物及冷球蛋白可呈陽性,75%以上的Ⅰ型有特殊B細胞同種抗原,提示有易感性的遺傳基礎,HLA-AB7和家族性BIH缺陷與Ⅱ型疾病相關。
臨床上部分患者可有氮質血症,這往往提示急性腎炎綜合徵,腎小球濾過率常降低,但也可正常,甚至腎活檢顯示腎小球嚴重損害,GFR有時也會正常,常伴有水鈉瀦留,導致高血壓,半數以上患者可有正細胞正色素性貧血,貧血可以很嚴重,其嚴重程度與氮質血症不成比例,紅細胞和血小板壽命可以縮短,40%~60%患者的抗鏈球菌抗體滴度增高。

膜增生性腎小球腎炎診斷

本病診斷的主要依據是病理檢查結果,電鏡和免疫熒光檢查可以區分Ⅰ型和Ⅱ型。持續性的低補體血症,持續無選擇性的蛋白尿(或腎病綜合徵)伴有嚴重的多樣畸形的紅細胞尿與腎功能下降不成比例的貧血,常提示該病發生。C3腎炎因子和血補體C3同時降低常提示病情活動。

膜增生性腎小球腎炎鑒別診斷

診斷MPGN需要排除所有繼發性因素,如乙型肝炎或丙型肝炎、艾滋病、其他感染或結締組織病。MPGN的診斷主要通過組織病理學的檢查,隨著丙型肝炎相關性MPGN、HIV相關MPGN的日趨流行,對錶面上看似原發性MPGN的患者必須做相應的血清學檢查。常見需要鑒別的疾病有:
1.糖尿病腎病
MPGN的結節狀損害出現在大多數腎小球中,而糖尿病腎病發生結節狀損害的小球相對較少,另外從免疫病理學上可以進行鑒別。
2.澱粉樣變腎病
HE剛果紅染色及電鏡下完全可以鑒別。
3.輕鏈腎炎 
光鏡下與MPGN難以鑒別,免疫病理學可以明確區分。
4.狼瘡性腎炎 
慢性低補體血症應與狼瘡性腎炎進行鑒別,狼瘡性腎炎可以出現多種類型的病理學改變,如可出現類似於Ⅰ、Ⅲ型MPGN樣的改變,但狼瘡性腎炎在腎小球內可有IgG、IgM、IgA、C3、C4、C1q的沉積,即“滿堂亮”表現,而MPGN同時出現多種免疫球蛋白及補體沉積的情形罕見。
5.過敏性紫癜腎炎 
可出現類似於MPGN樣的病理變化,鑒別的要點為過敏性紫癜腎炎腎小球系膜區及毛細血管襻上有大量的IgA沉積,還可表現出皮膚紫癜、關節痛腹痛等。
6.感染後腎炎 
感染後腎炎與MPGN的Ⅰ型有時難以鑒別,但一般感染後腎炎的病程比較短。偶爾感染後腎炎也可發展為MPGN。

膜增生性腎小球腎炎治療

本病所致腎病綜合徵的治療常常比較困難。小劑量、隔天潑尼松治療可能有利於改善腎功能。West等使用隔天口服激素長期治療,在治療前後比較腎活檢,結果證明此法有利於腎髒的存活。大部分腎病學家僅做對症治療。
Ⅰ型的治療,除糖皮質激素外,還可用其他藥物如免疫抑製藥和抗凝劑。
對於各年齡段MPGN患者,如腎功能正常且僅表現為無癥狀輕度蛋白尿時,無須接受激素免疫抑製藥治療,僅需每3~4個月隨訪1次,密切觀察腎功能、蛋白尿和血壓控制情況。
成人和兒童原發性MPGN患者,在尿蛋白>3克/天,腎功能損害及活檢發現腎間質病變時,方可給予激素、免疫抑製藥治療。如果無效則停止服用糖皮質激素。建議密切隨訪,著重保守治療(即控制血壓、應用降低尿蛋白藥物和糾正代謝紊亂)。重視能夠延緩腎功能衰退的因素和密切隨訪。
其他治療包括降脂,應用ACEI、ARB、低分子肝素等,近年有學者報道用霉酚酸脂(MMF)治療本病,顯示初步效果,但病例數尚少,且缺乏對照和長期觀察研究。
另外細胞毒藥物應用、血漿置換方法、中藥治療在一些研究治療中獲得一些療效。
臨床醫生在決定什麼類型的患者何時進行治療時必須考慮疾病的預期病程和結局,以及治療的利弊,腎功能不全的進行性發展和藥物治療引起的依從性差等因素。

膜增生性腎小球腎炎預後

大量研究證實原發性MPGN 10年腎存活率達60%~65%,而且各型MPGN病程及預後類似。腎病綜合徵(大量蛋白尿)和出現腎間質病變是預後不良的主要徵兆。臨床表現為持續性高血壓、GFR下降的腎病綜合徵預後差。發病年齡小預後良好;成年人發病者病變進行性加重,預後不良。腎小球系膜細胞增生、基底膜增厚與預後無明顯關係,而局竈性新月體形成的多少及間質改變的輕重程度與預後明顯相關,新月體形成及嚴重的腎小管間質病變預後差。約50%表現為腎病綜合徵的病人10年內發展為ESRF,50%病人腎病綜合徵持續數年後消失,腎功能正常。腎移植後,本病可再發,但小於10%病人導致移植腎喪失。接受糖皮質激素藥物、免疫抑製藥及抗凝藥物等聯合治療者,腎功能可保持穩定或得到較好改善。
總之,本病進入終末期腎病的個體差異比較大,Ⅰ型患者通常1/3可以自發緩解,1/3呈進行性發展,還有1/3疾病遷延進展緩慢,但一直不能完全緩解。
文獻資料中提示原發性Ⅰ型病變的預後不良因素有:高血壓,腎功能損害,腎病綜合徵範圍的蛋白尿形成,腎活檢時發現細胞性新月體,合併動脈病變,有腎小管及間質的損害。
Ⅱ型較Ⅰ型的預後差這可能是由於Ⅱ型為緻密物沉積疾病,腎活檢常會發現新月體和小管間質病變。Ⅱ型很少發生臨床緩解,兒童患者的臨床緩解率不足5%。患者通常在病程的第8~12年進入腎功能衰竭,Ⅱ型患者在做腎移植以後常常會複發,尤其是腎移植前活檢就發現有新月體改變的患者。Ⅰ型在腎移植後也可能出現再發,但是沒有Ⅱ型頻繁。

膜增生性腎小球腎炎預防

本病3型病程轉歸基本相同,預防要從自身健康著手,平時避免勞累,合理飲食,科學鍛煉,增強體質,提高機體免疫力,以防疾病發生。對於已患和出現併發症的病人,應對原發病及併發症進行積極有效的預防和治療。一旦發現感染,應及時選用對致病菌敏感、強效且無腎毒性的抗生素治療,有明確感染竈者應儘快去除,以防腎功能不全的進行性發展。