韋格納肉芽腫性鞏膜炎

韋格納肉芽腫性鞏膜炎概述

韋格納肉芽腫(Wegener granulomatosis,WG)是一種病因不明的全身性疾病,主要為全身膠原血管病的眼部表現,最初可為眼部表現。全身表現為上、下呼吸道肉芽腫性炎症,全身壞死性血管炎腎小球腎炎三大主徵。本病發病率並不高,為散在性,發病年齡多在40~60歲。可分為完全性、限制性和高度限制性3種類型。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎病因

韋格納肉芽腫性鞏膜炎的病因不明。近年的研究顯示,Wegener肉芽腫可能是一種由T細胞介導的遲髮型超敏反應,發病機制主要為免疫複合物,抗血管內皮細胞抗體淋巴細胞和抗溶酶體抗體介導的免疫損傷,其中淋巴細胞介導的損傷可導致形成離合T細胞和巨噬細胞的肉芽腫,且對軟組織損傷的作用較大。也有認為是一種對未知的吸入抗原過敏反應,該過敏反應導致呼吸道肉芽腫性炎症、血管炎,血清IgA和IgG升高及全身血管和器官受累。眼部受累的原因部分是由鄰近眶周和上呼吸道病變蔓延而來,孤立的局限性WG是由於局部的壞死性血管炎所致。雖然未發現家族、地理和職業等因素與韋格納肉芽腫性鞏膜炎有關,但有研究提示在韋格納肉芽腫性鞏膜炎HLA-B8抗原的檢出率高。
組織病理改變為:實質性組織損傷、小血管炎和肉芽腫性炎症,還有報道認為此病與某些病毒感染造成的病理損壞有關。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎臨床表現

Wegener肉芽腫病眼部表現較多,包括鞏膜炎、角膜炎缺血性視神經病變視網膜血管阻塞、全葡萄膜炎等,嚴重者還有眼眶炎性假瘤眶蜂窩織炎等表現,多為雙眼先後發病,伴有眼部疼痛。
壞死性鞏膜炎和邊緣性角膜潰瘍是Wegener肉芽腫最嚴重的眼部表現,常引起眼球穿孔,許多本症的角膜損害在開始很難與Mooren潰瘍(慢性匐行性角膜潰瘍)相區別,特別是Mooren潰瘍(惡性型)就更難區別。一般來說後者的角膜潰瘍為主要的發病過程,而Wegener肉芽腫則以鞏膜的炎症為主。大約10%的WG患者雙眼視力喪失,其原因有嚴重角、鞏膜炎症致眼球穿孔,全鞏膜炎致的葡萄膜炎,視網膜炎,新生性青光眼等,還有呼吸道肉芽腫侵入眶內等一系列病理損壞所致。
由於自身免疫導致的實質性組織損傷和廣泛的小血管炎,可以導致腎小球的嚴重損害,故早期可檢查尿中有紅細胞,後期有腎功能異常。由於全身的抵抗力減低,再加上全身應用免疫抑製劑,肺部易繼發其他感染,而被誤認為肺炎肺結核。鼻部的軟骨破壞,可以形成鼻梁塌陷和馬鞍鼻
有報道認為,WG除雙眼角鞏膜緣潰瘍,還合併兩下肺不等斑片狀密度增生陰影,雙肘及膝部皮膚對稱性結節
1.眼部表現
部分WG患者有眼部異常表現,可分為鄰近性和局竈性2類。鄰近性病變包括嚴重的眼眶假瘤膿腫蜂窩織炎和鼻淚管阻塞,主要由鄰近的長期肉芽腫性鼻竇炎蔓延引起。伴有眼球突出的眼眶炎症是WG最多見的眼部病變。局竈性病變和上呼吸道疾病並無關聯,主要由局竈性血管炎引起,最常見的是結膜炎、角膜炎、鞏膜炎和鞏膜外層炎。WG性葡萄膜炎患者也可出現其他局竈性眼病,如缺血性視神經病變視網膜動脈阻塞。儘管大多數完全性或限制性WG以上呼吸道異常表現多見,但眼部表現可能是首發癥狀,引起患者的註意而就醫。在高度限制性WG患者,眼部或眼眶病變是惟一的臨床表現,眼科醫生可能是診斷該型WG的第1人。
(1)鞏膜炎  據報道鞏膜炎患者WG的發生率為3.79%,反之,WG患者鞏膜炎的發生率為7%~11%。鞏膜炎類型可以是結節性、瀰漫性或壞死性。壞死性前鞏膜炎和邊緣潰瘍性角膜炎是WG最嚴重的眼部病變,可引起眼球穿孔、失明,甚至摘除眼球。與結節性多動脈炎性鞏膜炎(PAN)的角膜潰瘍很相似,潰瘍向周圍和中央逐漸進展,向中央浸蝕的潰瘍面常形成角膜唇形突起邊緣,外形很像Mooren潰瘍。3種類型的WG均可以在初次檢查發現有鞏膜炎,鞏膜炎通常和全身癥狀一起出現,也可是全身疾病惡化的首發表現。但壞死性前鞏膜炎可在手術創傷後發生。
(2)鞏膜外層炎  WG患者發生鞏膜外層炎的比率比鞏膜炎小。鞏膜外層炎可以是WG的首發癥狀。
2.非眼部表現
WG最常出現的臨床表現為上、下呼吸道病變,但不可忘記該病可顯現多種癥狀和體徵,應該提醒註意。
在WG的上、下呼吸道異常中,肺部浸潤和鼻竇炎是2個最常見的臨床表現。WG其他比較常見的上下呼吸道異常表現有出血性鼻炎鼻黏膜潰瘍和咽鼓管阻塞導致的中耳炎。典型的下呼吸道癥狀是咳嗽咯血、氣促和少見的胸痛,還可以出現胸腔滲液和聲門下腔狹窄。鼻中隔穿孔和鼻支持結構喪失可引致後期特征性的馬鞍鼻形成。呼吸道病變常併發金黃色葡萄球菌等繼發性感染。
腎臟病變常在呼吸道病竈之後發生,可以是輕度局竈性腎小球腎炎,也可以是伴有增生和新月形變化的暴發性、瀰漫性、壞死性腎小球腎炎。腎臟受累的表現包括血尿、氮質血症、蛋白尿和足部水腫。一旦發生腎病,可迅速進展,預後一般較差。
其他全身表現包括關節痛和非畸形關節炎丘疹、小囊泡、紫癜、潰瘍和皮下結節等皮膚病變;周圍神經系病變,包括多發性單神經炎和腦神經麻痹;心臟受累有急性心包炎充血性心力衰竭。韋格納肉芽腫性鞏膜炎其他少見的表現有甲狀腺炎、腮腺腫塊、鼻翼和鼓膜肉芽腫和潰瘍性乳房團塊等。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎檢查

1.實驗室檢查
非特異性實驗室檢查有正色素性貧血白細胞計數和血小板增加、ESR增快、RF陽性、C-反應蛋白(CRP)和血清免疫球蛋白升高。間接免疫熒光法:抗中性粒細胞質抗體(ANCA)檢查可見c-ANCA陽性,或p-ANCA陽性。ELASA法對靶抗原進行檢測;PR3陽性或MPO陽性。
2.細菌培養和特殊染色
可以排除由抗酸桿菌、真菌等引起的肉芽腫性炎症,用於鑒別診斷。
3.病理學檢查
壞死性肉芽腫伴或不伴血管炎。鏡下見瘤細胞鬆散分佈,核圓形或不規則,深染或染色質呈點彩狀,胞質很少,病變中可伴凝固性壞死及炎細胞浸潤,並可侵犯周圍肌組織。
4.胸部X線片
出現典型的下呼吸道癥狀時,可以顯示雙側肺多發性炎癥結節性浸潤,易於形成空洞以及浸潤消散後的肺不張
5.CT和MRI
CT表現為病變組織鄰近脂肪間隙的浸潤,骨質破壞,鼻腔進行性狹窄閉塞,並能發現肉芽腫組織。MRI對顯示血管的炎症病變無優勢,但可較好地顯示鼻竇、鼻腔、眼眶肉芽腫以及黏膜炎症或潰瘍。WG表現為鼻腔、鼻竇或眶內軟組織影,T1低信號,T2明顯強化。非脂肪抑制T1像可以很好地鑒別WG病變與正常組織。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎診斷

符合1990年美國風濕病學會(ACR)提出的診斷標準:①鼻或口腔炎症:痛性或無痛性口腔潰瘍,膿性或血性分泌物;②X線胸片:示結節、固定浸潤病竈或空洞;③鏡下血尿:(RBC>5•HP-1)或出現紅細胞管型;④病理性肉芽腫性炎性改變:動脈壁或動脈周圍,或血管(動脈或微動脈)外區有中性粒細胞浸潤。符合2條標準或以上者診斷為WG。
根據臨床和病理髮現上、下呼吸道壞死性肉芽腫改變,腎小球腎炎及累及其他器官的血管炎時,可做出WG的診斷。
不論是否有眼外組織(鼻黏膜、竇組織、皮膚和肺)的血管炎和ANCA陽性,只要有壞死性肉芽腫的特征性病理表現和相應的全身臨床表現就可診斷WG。若 ANCA陰性,不論是否有結膜和(或)鞏膜組織的微血管病變,特別當臨床特征性表現不典型時,其病理表現與完全型WG的診斷具有相關性。
當出現相應眼病時,即使缺乏特征性眼病理組織學改變,如果ANCA陽性,可提示高度限制型WG。反之,如果出現特征性眼病理改變,而無相應全身的臨床表現,ANCA陰性,則不支持WG診斷。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎治療

WG可產生嚴重的併發症,治療如果不及時,將會危及生命。其治療方案與治療結節性多動脈炎性鞏膜炎患者的方案一樣。首選方法為糖皮質激素和細胞毒性免疫抑製劑的聯合應用,目前WG的首選治療方案是美國國立衛生所推薦的糖皮質激素和環磷酰胺的標準方案。尤其不能遺漏免疫抑製劑的應用,因為單用糖皮質激素可發生不可逆轉的器官功能不良。
過去一直認為WG是一個致死性疾病,但用上述治療方案後,90%可獲緩解。臨床上發現限制性WG伴鞏膜炎患者,如果醫生僅選用藥物治療,而未選用細胞毒性免疫抑製劑,患者可由限制性發病形式發展為全身性播散性發病形式,最後可死於WG的多種併發症。因此,對於WG性鞏膜炎患者,僅使用藥物治療是絕對不夠的。對於WG鞏膜炎局部用1%CsA(環孢素A)眼水或眼膏,同時滴用糖皮質激素,為了防止組織的自溶和感染,配合應用3%半胱氨酸眼水和抗生素眼水遞延,同時需全身應用糖皮質激素和免疫抑製劑。壞死性前鞏膜炎有穿孔傾向或已穿孔時可行鞏膜加固術。伴發邊緣性潰瘍性角膜炎可採用冷凍的眼組織移植,伴發前葡萄膜炎者應進行散瞳治療。
WG全身治療分為誘導緩解期和維持治療期。誘導緩解期用潑尼松甲潑尼龍),當病情控制後逐步減量;同時聯合環磷酰胺;對誘導緩解反應不佳者聯合使用TNF-α拮抗劑依那西普。維持治療期聯合使用糖皮質激素或甲氨蝶呤
對無危及生命或器官的WG可聯合使用毒性較小的甲氨蝶呤和糖皮質激素作為誘導緩解治療,而若進展到器官受損或有生命危險需使用環磷酰胺。最大劑量標準治療仍未緩解或再發重型患者應考慮其他免疫調節治療,如TNF-α拮抗劑英夫利昔單抗。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎 療效判定

參照美國風濕病學會標準:①完全緩解(CR):腎功能改善或穩定,無活動性受累;腎外體徵穩定;無系統性炎症表現;血沉恢復正常或輕度升高(與本病無直接關聯)。②部分緩解(PR):腎功能和尿檢指標穩定;腎外體徵好轉或趨向穩定,無進行性惡化。③未緩解(NR):上述各指標有1項不符合即歸入本類。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎預後

目前的研究顯示男性、老年、腎臟受累、肌酐>500μmol/L,白細胞計數升高、貧血、血管炎損傷指數(VDI)都是預後不良的因素。未經治療的WG病情可迅速惡化死亡,尤其有腎功能損害者。當患者發生腎病,平均生存5個月,1年病死率82%,2年病死率90%。經全身糖皮質激素和免疫抑製劑治療可使93%的患者病情緩解。因此,對韋格納肉芽腫性鞏膜炎的早期診斷和早期治療是極其重要的。治療過程中一定要註意防治嚴重感染等併發症。