激素抵抗型哮喘

激素抵抗型哮喘概述

2014 GINA指南對哮喘的定義:哮喘為一種異質性疾病,常以慢性氣道炎症為特征,包含隨時間不斷變化的呼吸道癥狀病史,如喘息、氣短胸悶咳嗽,同時具有可變性呼氣氣流受限。
激素抵抗型哮喘最早由Schwarfz等1968年提出。他發現有部分哮喘患者對大劑量糖皮質激素治療臨床反應差,且外周血嗜酸細胞計數在糖皮質激素治療後下降程度顯著低於其他哮喘患者。具有患者年齡較大、病史較長、氣道高反應性較嚴重及更易出現夜間喘息癥狀等特點。
糖皮質激素作為哮喘的一線治療已廣泛用於臨床,可吸入、口服及靜脈用,吸入首選,大多數哮喘患者口服大劑量潑尼松,短時間就使臨床癥狀和病理生理變化得到明顯改善;對於初始診斷的兒童和成人哮喘患者,無論是大劑量還是小劑量吸入激素,均能緩解癥狀和改善肺功能。但並不是所有哮喘患者對激素的治療都顯示出療效,有部分患者,即使長期或大劑量給予激素,其療效也不理想,此為激素抵抗型哮喘(glucocoticoid resistant asthma,GRA)。支氣管擴張藥為治療激素抵抗型哮喘的一線用藥,與之相對應,對激素顯示出良好療效的哮喘則為激素敏感型哮喘(glucocoticoid sensitive asthma,GSA)。此外,臨床上有部分哮喘患者需長期應用激素來控制癥狀,稱為激素依賴型哮喘,此類患者口服激素減量時則病情惡化。極少數患者每天需服潑尼松龍40mg維持治療,易誤診為GRA。

激素抵抗型哮喘病因及發病機制

1.激素受體(GR)β亞單位表達增高  
GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反應報告基因的作用,且這種作用呈濃度依賴性。GRβ可能是激素作用的內在抑制因素,能影響各種組織對激素的敏感性,在GRA的形成過程中具有一定作用。
2.轉錄因子激活肽-1(AP-1)表達增高  
轉錄因子是一些能與炎性蛋白基因的啟動子結合的蛋白,它們受到炎性刺激如細胞因子的作用而激活。激素治療哮喘的作用,大部分是通過抑制轉錄因子如AP-1、NF-κB的非正常表達而實現的。AP-1過度表達可導致激素抵抗。
3.熱休克蛋白90(HSP90)的異常  
激素通過與靶細胞胞質的GR結合而發揮作用。正常情況下細胞內GR與兩個HSP90結合。當HSP90/GR之比適宜時表現為正性調節;而HSP90/GR之比過高或過低則為負性調節。HSP90基因表達水平增高,激素對炎症的抑製作用下降。
4.細胞因子的作用  
IL-2和IL-4可通過減低GR與配體的結合力而保持對激素的抵抗,IL-13也具有類似的作用。
5.大劑量β2受體激動劑  
可減低其糖皮質激素受體(GR)與DNA的結合力而具有抗激素的活性,吸入β2受體激動劑可降低內源性激素的作用而使不吸入激素治療的患者哮喘加重。

激素抵抗型哮喘臨床表現

與激素敏感型哮喘(GSA)相比,激素抵抗型哮喘(GRA)患者具有年齡較大、病史較長、氣道高反應性較嚴重及更易出現夜間喘息癥狀等特點。在臨床中對於已經使用足劑量激素仍不能控制癥狀的哮喘病人應提高警覺,以便及早發現和診斷GRA,避免不必要地使用激素,並採取其他替代性的有效治療控制哮喘發作。

激素抵抗型哮喘檢查

1.實驗室檢查
常見血嗜酸性粒細胞計數增高。
2.其他輔助檢查
胸部X線無明顯異常,肺通氣功能檢查同GSA。

激素抵抗型哮喘診斷

1.根據上述定義並同時符合下列條件可以診斷GRA
(1)哮喘診斷明確。
(2)激素用量足,患者規則地服用激素,保證有足夠劑量的激素到達氣道。
(3)生活環境中無刺激物,特別是室內變應原或職業性致敏物。
(4)排除潛在的哮喘加重因素如胃食管反流和藥物等。
(5)停用β2受體激動劑。
(6)重度哮喘經嚴格治療至少6個月還須排除靜止狀態下其肺功能本身的異常。
2.排除導致激素抵抗的某些因素
(1)患者為GSA但反應欠佳者 如用藥依從性差、激素劑量不足或用藥時間短、給藥裝置質量不佳、未能終止對致病因素的暴露等。
(2)其他病變誤診為GRA者 如胃食管反流性疾病、補體C1抑製劑缺乏、聲帶功能障礙等。
(3)繼發於其他原因的哮喘 阿司匹林誘發哮喘,變應性支氣管肺曲菌病,Churg-Strauss綜合徵等。
(4)藥物相關性哮喘 β受體阻滯劑、非甾體抗炎藥物和血管緊張素轉換酶抑製藥等所導致的哮喘。

激素抵抗型哮喘治療

1.支氣管擴張藥
支氣管擴張藥為一線用藥,可通過吸入、口服、皮下或靜脈註射途徑給藥。長效β受體激動劑能夠明顯擴張支氣管,應與其他非激素抗過敏藥物聯合應用。吸入抗膽鹼能藥物在部分GRA 患者中有良好療效。口服或靜脈註射茶鹼對難治性哮喘能顯示出明顯的擴張支氣管作用。白三烯調節劑在部分患者尤其是合併氣道病變或對阿司匹林過敏的患者具有良好的療效。
2.糖皮質激素
GRA患者對長時間口服或靜脈註射應用大劑量激素的反應性十分低下,此時激素的治療價值十分有限。然而,有少數患者在超大劑量激素的情況下也顯示出一定程度的反應性,這部分患者可短時間試用超大劑量的激素。但用超大劑量激素很有可能出現類庫欣綜合徵副作用。最近發現新型的激素製劑如RU24858和RU40066等可望在GRA哮喘治療中發揮作用。目前治療哮喘應用的吸入型製劑氟替卡松和布地奈德具有較強的抗炎作用,而且有明顯的“首過效應”,從而減輕激素的全身作用,臨床上可以應用。
3.甲氨蝶呤
甲氨蝶呤可抑制氣道對組胺等炎症介質的反應,具有明顯抗炎作用。低劑量甲氨蝶呤能明顯減少嚴重激素依賴型哮喘患者的激素用量。甲氨蝶呤的主要副作用為消化系統反應,大劑量應用有肝毒性。此外還可能抑制骨髓、腎臟損害和皮疹。妊娠早期用藥能致胎兒發育不良,流產死胎或畸胎。但低劑量用於哮喘治療至今尚未有嚴重副作用的報道。
4.環孢素
環孢素可明顯減少激素依賴型哮喘患者激素用量,改善哮喘癥狀和減少哮喘發作,但停用環孢素後哮喘仍會複發,故需長期使用。環孢素的主要副作用有腎毒性和高血壓,還有多毛、周圍神經炎、肝毒性和頭痛。儘管環孢素從理論上和臨床上似乎都是理想的治療GRA藥物,但潛在副作用和高昂的藥價限制了它的廣泛應用。
5.免疫球蛋白
靜脈應用免疫球蛋白治療嚴重激素依賴型哮喘患者可減少激素用量、改善臨床癥狀和PEF、對特異性變應原的皮膚反應減弱。但對於應用的劑量和頻率缺少研究資料,而且其價格較貴。
6.白三烯
白三烯調節劑可明顯降低血和痰中的嗜酸性粒細胞數量,改善哮喘癥狀,其對哮喘炎症的抑制方式與激素完全不同,可用來治療GRA。
7.其他藥物
金諾芬氨苯碸羥氯喹和三乙酰竹桃霉素用於治療激素依賴型哮喘可緩解哮喘癥狀,減少激素用量,在GRA哮喘的治療中具有一定的應用價值。