格斯特曼綜合徵

格斯特曼綜合徵概述

格斯特曼綜合徵(Gerstmann syndrome,GSS),系Gerstmann,Straussler和Scheinker於1936年首先發現和描述,故以他們的名字命名。其特征是慢性進行性小腦共濟失調伴有痴獃、構音障礙和腦內澱粉樣蛋白沉積,多為家族性。1981年,Masters接種動物證實了該病的可傳染性,平均病程5年。發病年齡43~48歲,是一個中年進行性小腦脊髓的退行性變痴獃,與克雅氏病相反,肌陣攣較少見。

格斯特曼綜合徵病因

GSS綜合徵是一種罕見疾病,年發病率在1~10/1億人群,據報道它有家族性,至今在世界範圍內已確診有24個互不相關的家族,是由人朊蛋白基因——PRNP的遺傳性基因突變,PRNP基因的點突變有P102L、A117V、F198S和Q217R四型。朊病毒的發病機制尚不十分清楚,目前認為朊病毒本身可自體外進入或因遺傳變異自發產生,對於傳染性朊病毒而言,朊病毒可經口、註射或外科手術途徑進入人體,進入人體後的朊病毒侵入腦組織的可能途徑包括從感染部位直接經神經傳遞,先在單核吞噬細胞系統複製,然後經神經脊髓擴散以及血源性擴散等不同途徑,朊病毒致病的始動環節是PrPc轉化為PrPsc,使PrPsc在中樞神經系統大量聚集,PrPsc如何導致神經細胞損傷有待闡明,有關研究提示:PrPsc有神經細胞毒性,可引起神經細胞的凋亡;PrPc是可溶性的,轉化為不可溶的PrPsc後,於腦組織內沉澱形成澱粉樣斑塊導致損害;PrPc與銅原子結合形成的複合物具有類似超氧化物歧化酶(SOD)的活性,當PrPc變構成PrPsc後導致PrPc缺乏,使神經細胞SOD活性下降,從而對超氧化物等所造成的氧化損傷的敏感性增加,並可使神經細胞對高谷氨酸和高銅毒性的敏感性增加,最終導致神經細胞變性死亡。

格斯特曼綜合徵臨床表現

1.早期
患者自訴小腿麻木,疼痛,感覺異常和步態不穩,檢查可見小腦共濟失調,伴有下肢肌肉萎縮無力,遠端感覺減退,腱反射減低等外周神經病表現,病情進一步發展,可出現精神智能障礙,痴獃出現晚而且較輕,也有伴錐體束徵或錐體外束徵。
2.晚期
呈現嚴重的共濟失調和痴獃,並可出現失明耳聾,錐體束徵和錐體外束徵,同時伴有肌陣攣樣發作,尤以小腿肌肉陣攣發作為多。

格斯特曼綜合徵檢查

1.組織病理學檢查
病變腦組織可見海綿狀空泡,澱粉樣斑塊且形態多樣,神經細胞丟失伴膠質細胞增生,極少白細胞浸潤等炎症反應。
2.免疫學檢查
多種免疫學方法,如免疫組織化學,免疫印跡,酶聯免疫吸附試驗(ELISA)等,已用於檢測組織中的PrPsc,採用抗PrP27~30抗體,可在經異硫氰酸胍及壓熱處理或蛋白酶K消化溶解PrPc後的病變組織中檢測到PrPsc,單克隆抗體15B3僅能結合PrPsc,因此不需經溶解PrPc的處理即可識別PrPc和PrPsc,取材包括腦、脊髓、扁桃體、脾、淋巴結、視網膜、眼結膜及胸腺等多種組織,應用免疫印跡方法,尚可在腦脊液中檢測到一種較具特征性的腦蛋白14-3-3,該蛋白是一種能維持其他蛋白構型穩定的神經元蛋白,正常腦組織中含量豐富但並不出現於腦脊液中,當感染朊病毒時大量腦組織破壞,使腦蛋白14-3-3泄漏於腦脊液中。
3.動物接種試驗
將可疑組織勻漿腦內或口服接種於動物(常用鼠,羊等),觀察被接種動物的發病情況,發病後取其腦組織活檢是否具朊病毒的特征性病理改變,此法敏感性受種屬間屏障限制,且需時較久。
4.物理檢查
腦電圖檢查可有特征性的周期性尖銳複合波(PSWC),具輔助診斷價值,此外,計算機斷層掃描(CT)及磁共振成像(MRI)的腦影像學檢查,可資鑒別朊病毒病與其他中樞神經系統疾病。
5.分子生物學檢查
從患者外周血白細胞提取DNA,對PRNP進行PCR擴增及序列測定,可發現家族遺傳性朊病毒病的PRNP特征性突變。

格斯特曼綜合徵診斷

朊病毒病的確診需依賴腦組織的病理檢查,因此生前診斷較為困難。
1.流行病學資料
進食過瘋牛病可疑動物來源的食品,接受過來自可能感染朊病毒供體的器官移植或可能被朊病毒污染的電極植入手術,使用過器官來源的人體激素以及有朊病毒病家族史,均有助本病診斷。
2.臨床表現
雖然朊病毒病大多都表現為漸進性的痴獃,共濟失調及肌陣攣等:但不同的朊病毒病也有各自的一些特點,如散髮性克-雅病發病年齡較大,多先有痴獃後有共濟失調,而新變異型克-雅病發病年齡較輕;庫魯病震顫顯著,往往先有共濟失調後出現痴獃;傑茨曼-斯脫司勒-史菌克綜合徵多僅有共濟失調等小腦受損表現,少見痴獃;致死性家族性失眠症以進行性加重的頑固失眠為特征。
3.實驗室檢查
腦組織的海綿樣病理改變及PrPsc陽性的免疫學檢測於確診本病有重要意義:腦脊液中的腦蛋白14-3-3及腦電圖PSWCs具輔助診斷價值,PRNP序列鹼基突變的遺傳學分析則有助家族性朊病毒病的診斷。

格斯特曼綜合徵治療

對症及支持治療可減輕癥狀,改善生活質量,但至今尚無有效的病原治療。有報道認為剛果紅、二基亞碸、酚噻嗪、氯丙嗪、分支多胺、磷脂酶C、抗朊病毒抗體及寡肽等可能對延緩病情有一定作用,但效果及適用性有待證實。