神經內分泌腫瘤

神經內分泌腫瘤概述

腫瘤是起源於神經內分泌細胞的腫瘤。神經內分泌細胞是機體內具有神經內分泌表型,可以產生多種激素的一大類細胞。
神經內分泌細胞遍佈全身各處,因此神經內分泌腫瘤可以發生在體內任何部位,但最常見的是胃、腸、胰腺等消化系統神經內分泌腫瘤,約占所有神經內分泌腫瘤的2/3左右。歐美人群的神經內分泌腫瘤的發病率大在2.5~5人/10萬人,在過去30年內發病率增加了5倍,相比其他腫瘤,神經內分泌瘤的發病率的增加更加迅速。
過去20年中國臺灣地區神經內分泌腫瘤的發病率也顯示出和歐美類似的增長趨勢,但中國大陸目前尚缺乏發病率數據。
根據WHO2010年對神經內分泌腫瘤的最新命名規定,以“Neuroendocrine neoplasm(NEN)”泛指所有源自神經內分泌細胞的腫瘤,將其中高分化神經內分泌腫瘤命名為Neuroendocrine tumor(NET,神經內分泌瘤),低分化神經內分泌腫瘤命名為Neuroendocrine carcinoma (NEC,神經內分泌癌)。

神經內分泌腫瘤病因

經內分泌腫瘤為散髮,其確切病因目前尚不清楚。但有一小部分神經內分泌腫瘤的發生與遺傳因素有關,涉及一些基因的缺失與突變,例如多發性內分泌腺瘤(mutiple endocrine neoplasia,MEN)、林道綜合徵(von Hippel-lindau syndrome,VHL syndrome)。

神經內分泌腫瘤臨床表現

是否具有激素分泌功能和有無出現激素引起的臨床癥狀,將神經內分泌瘤分為非功能性(約占80%)和功能性(約占20%)兩大類。非功能性胃腸胰神經內分泌腫瘤主要表現為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位癥狀,如進行性吞咽困難腹痛腹脹腹瀉腹部包塊黃疸或黑便等;功能性胃腸胰神經內分泌腫瘤主要表現為腫瘤分泌有生物學活性的激素引起的相關臨床癥狀,如皮膚潮紅、出汗、哮喘、腹瀉、低血糖、難治性消化道潰瘍、糖尿病等。功能性胃腸胰神經內分泌腫瘤主要以胰腺神經內分泌腫瘤居多,包括胰島素瘤生長抑素瘤胰高血糖素瘤胃泌素瘤等。

神經內分泌腫瘤檢查

標誌物檢查
神經內分泌腫瘤有一種非常重要的腫瘤標誌物,叫做嗜鉻素A(Chromogranin A,CgA),它是目前最有價值的神經內分泌腫瘤的通用標誌物(無論是功能性還是非功能性神經內分泌腫瘤)。通過檢測血清或血漿嗜鉻素A水平可以提示患者是否罹患神經內分泌腫瘤,或者跟蹤患者的治療反應,甚至評估患者的預後。血清或血漿嗜鉻素A檢測的診斷敏感性和特異性在60%~95%之間。除了嗜鉻素A這種通用腫瘤標誌物,功能性神經內分泌腫瘤還可以通過檢測其分泌的特殊激素來提示診斷,例如胃泌素瘤可以檢測血清胃泌素水平,胰島素瘤可以檢測血清胰島素水平。
2.影像學檢查
各種影像學檢查,包括內鏡、超聲內鏡、超聲、CT、PET-CT、MRI、生長抑素受體顯像(Somatostatin receptor scinigraphy,SRS)等是對神經內分泌腫瘤進行定位診斷的重要手段。
3.病理學檢查
神經內分泌腫瘤最終的診斷需要依靠病理學檢查。
神經內分泌腫瘤病理診斷要點包括:首先通過對神經內分泌標誌物突觸素(Synaptophysin,Syn)和嗜鉻素A的免疫染色確定腫瘤是否為神經內分泌腫瘤,其次根據腫瘤的增殖活性明確腫瘤的分級。腫瘤的增殖活性通過核分裂象數或Ki-67陽性指數進行評估。
按照腫瘤的增殖活性將胃腸胰神經內分泌腫瘤分級為:G1(低級別,核分裂象數1/10高倍視野或Ki~67指數≤2%)、G2(中級別,核分裂象數2~20/10高倍視野或Ki-67指數3%~20%)、G3(高級別,核分裂象數>20/10高倍視野或Ki-67指數>20%)。在上述基礎上,
胃腸胰神經內分泌腫瘤病理分類如下:
(1)神經內分泌瘤(NET)  是高分化神經內分泌腫瘤,分級為G1和G2。
(2)神經內分泌癌(NEC)  是低分化高度惡性腫瘤,分級為G3。
(3)混合性腺神經內分泌癌(mixed adenoendocrine carcinoma,MANEC)
是一種特殊類型的神經內分泌癌,形態學上包括腺癌和神經內分泌癌兩種成分,兩種成分的任何一種至少占30%。

神經內分泌腫瘤診斷

的臨床表現,腫瘤標記物檢測,影像學檢查及病理學檢查進行神經內分泌腫瘤的診斷。完整的診斷內容包括腫瘤部位、分級、分期以及功能狀態。

神經內分泌腫瘤治療

泌腫瘤的治療手段包括內鏡手術和外科手術治療、放射介入治療放射性核素治療、化學治療、生物治療、分子靶向治療等,選擇何種治療手段,取決於腫瘤的分級、分期、發生部位以及是否具有分泌激素的功能。
對於局限性腫瘤,可以通過根治性手術切除;對於進展期的腫瘤患者,部分也可以通過外科減瘤手術進行姑息治療;對於只有肝臟轉移的患者,可選擇針對肝臟轉移病竈的的局部治療,包括各種消融、肝動脈栓塞,放射性粒子植入、甚至肝移植;對於轉移性神經內分泌腫瘤也可以應用核素標記的生長抑素類似物進行肽受體介導的放射性核素治療,簡稱PRRT治療(Peptide Radio Receptor Therapy, PRRT)。
神經內分泌腫瘤藥物治療包括化學治療、生物治療、分子靶向治療。藥物治療的目標在於控制功能性神經內分泌腫瘤激素過量分泌導致的相關癥狀,以及控制腫瘤的生長。藥物的選擇也取決於腫瘤的部位、功能狀態、病理分級和腫瘤分期。傳統的細胞毒化療藥物對於分化差的G3級神經內分泌癌依然是一線治療,但分化好的G1、G2級神經內分泌腫瘤對化療不敏感。生物治療和靶向治療是G1、G2級神經內分泌腫瘤的主要藥物治療。目前用於神經內分泌腫瘤生物治療的藥物主要是生長抑素類似物,包括奧曲肽和蘭瑞肽;靶向藥物包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑製劑依維莫司和受體酪氨酸激酶抑製劑舒尼替尼。藥物的選擇總結見下表:
藥物
腫瘤原發部位
功能
分級
奧曲肽/蘭瑞肽
任何部位
+/-
G1-2
鏈脲霉素+5-FU
胰腺
+/-
G1-2
替莫唑胺+卡培他濱
胰腺
+/-
G1-2
依維莫司或舒尼替尼
胰腺
+/-
G1-2
依托泊苷+順鉑
任何部位
+/-
G3
奧曲肽/蘭瑞肽
任何部位
+
G1-G3

神經內分泌腫瘤預後與隨訪

泌腫瘤預後的影響因素包括腫瘤大小、發病部位、分級、分期等。分化差的G3級神經內分泌癌生存期大概在10個月左右。分化好的G1、G2級神經內分泌腫瘤的進展通常比較緩慢,生存期為3年到20年不等。
神經內分泌腫瘤患者的隨訪與複查需要與醫生密切溝通,由醫生根據腫瘤大小、部位、分級與分期制定不同的複查與隨訪方案,常用的隨訪手段包括血清嗜鉻素A檢測、CT、MRI和內鏡等影像學檢查。