小兒急性淋巴細胞性白血病

小兒急性淋巴細胞性白血病概述

小兒急性淋巴細胞性白血病是最常見的兒童腫瘤性疾病,是指前體B、T或成熟B淋巴細胞發生克隆性異常增殖所致的惡性疾病。急性淋巴細胞白血病占兒童急性白血病的80%,發病率高峰在3歲至7歲之間。近40年來,特別是20世紀80年代以後,對兒童ALL的基礎和臨床研究取得了巨大的成就,兒童ALL已成為可以治愈的惡性腫瘤,是當今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤性疾病之一。目前小兒ALL的完全緩解(CR)率可達95%以上,5年以上持續完全緩解(CCR)率可達65%~80%。我國小兒急性白血病的發病率約為1/10萬,其中以總性淋巴細胞性白血病占多數。

小兒急性淋巴細胞性白血病病因

可能導致發生兒童白血病的因素包括遺傳、環境、病毒感染免疫缺陷因素,但對每一個白血病患兒來說常不能確定其個體的致病原因。
1.物理因素
X線、32P治療、原子彈爆炸等大劑量的高能量電離輻射的人群白血病發生率高。居住環境如果處於高頻率的強磁場(>0.3uT),兒童期的白血病發病率也較其他兒童高。
2.化學因素
化學因素所致的白血病多為AML。與ALL發病可能有關的化學物品有除草劑、殺蟲劑、孕婦酗酒、避孕藥、煙草及化學溶劑,但這些因素與ALL發病的確切關係尚不肯定。
3.生物因素
病毒對某些動物的致癌作用及致白血病作用已得到證實。生物因素主要與急性淋巴細胞白血病相關聯。已明確部分反轉錄病毒感染可導致白血病,主要為C型的RNA腫瘤病毒。其中人類T淋巴細胞白血病病毒(HTLV-1)是第一個被髮現的可致人白血病的反轉錄病毒。它的感染與人T淋巴細胞白血病(ATL)的發生密切相關。在芬蘭和新西蘭通過對白血病患兒、白血病痊愈患兒及母親血液中EB病毒和人皰疹病毒6進行檢測,結果表明,母親EB病毒感染的再活化可能與下一代患兒童期ALL(急性淋巴細胞性白血病)有關。
Smith等研究發現孕婦宮內胎兒感染可增加5歲以下兒童患ALL的危險。感染導致ALL危險性增加的機制可能是感染導致基因組的不穩定性增加。資料證明EB病毒感染可能與L3型ALL相關,也有ALL發病與HIV感染相關的病例報告。甲型肝炎病毒感染與兒童ALL高發病率有關。改善公共衛生狀況可降低母親孕期感染及新生兒感染。對降低ALL的危險性將起到不可忽視的作用。母乳喂養可降低嬰兒感染性疾病的發生。喂養方式與兒童急性白血病(AL)的相關性報道不一,目前的觀點傾向於母乳喂養可降低兒童白血病發生的危險。與感染相關的其他因素包括免疫接種、動物接觸史、藥物應用史(如氯黴素)、季節變化等,它們與兒童白血病的確切相關性尚無定論。
4.遺傳因素
基因突變或是缺陷:家族性白血病占白血病的7‰,同卵雙生同患白血病的幾率較其他人群高3倍,B細胞CLL(慢性淋巴細胞性白血病)呈家族性傾向。
5.其他血液病
慢性髓細胞白血病骨髓增生異常綜合徵、骨髓增生性疾病如原發性血小板增多症骨髓纖維化真性紅細胞增多症、陣發性血紅蛋白尿多發性骨髓瘤淋巴瘤等血液病最終可能發展成急性白血病,特別是急性非淋巴細胞白血病。

小兒急性淋巴細胞性白血病臨床表現

早期多表現為發熱、倦怠、乏力;可有骨、關節疼痛皮膚黏膜蒼白;皮膚出血點、瘀斑、鼻衄也是常見癥狀;半數患兒有肝、脾、淋巴結腫大等浸潤表現。

小兒急性淋巴細胞性白血病檢查

1.血常規
血紅蛋白紅細胞計數大多降低,血小板減少,多數有白細胞計數增高但也可正常或減低,淋巴細胞比例增高,分類可發現數量不等的原始、幼稚淋巴細胞。
2.骨髓穿刺塗片檢查
骨髓形態學改變是確診本病的主要依據。骨髓塗片中有核細胞大多呈明顯增生或極度增生,僅少數呈增生低下,均以淋巴細胞增生為主,原始+幼稚淋巴細胞≥20%。組織化學染色檢查,有助於確定細胞的生物化學性質,並與其他類型的白血病鑒別。
3.腰穿
ALL常規作腦脊液檢查用以確定是否中樞神經系統白血病(CNSL)併進行蛛網膜下腔給藥。
4.細胞免疫組化分析
流式細胞儀進行白血病細胞免疫組化分析。
5.染色體檢查
①染色體數量改變  常見2n<45的低二倍體和2n>50的高超二倍體。②染色體結構改變  4種常見的與預後相關的染色體易位t(12;21)(p13;q22)、t(1;19)(q23;p13)、t(9;22)(q34;q11.2)、t(4;11)(q21;q23)。
6.分子生物學檢測
TEL-AMLl(ETV6-RUNXl)融合基因、BCR-ABLl融合基因、E2A-PBXl(TCF3-PBXl)融合基因、MLL基因重排。
微小殘留病(minimalresidual disease,MRD)水平採用免疫學和(或)分子生物學技術檢測。
7.其他輔助檢查
X線超聲等影像學檢查可見淋巴結腫大、“白血病線”等改變。高尿酸血症常見於白細胞計數增高和誘導化療期患者,且與腫瘤溶解有關。凝血異常,血清乳酸脫氫酶升高,其增高程度一般高於AML。

小兒急性淋巴細胞性白血病診斷

1.ALL基本診斷依據
(1)臨床癥狀、體徵  有發熱、蒼白、乏力、出血、骨關節疼痛,有肝、脾、淋巴結腫大等浸潤竈表現。
(2)血象改變  血紅蛋白及紅細胞計數降低,血小板減少,白細胞計數增高、正常或減低,分類可發現不等數量的原、幼淋巴細胞或未見原、幼淋巴細胞。
(3)骨髓形態學改變  是確診本病的主要依據。骨髓塗片中有核細胞大多呈明顯增生或極度增生,僅少數呈增生低下,均以淋巴細胞增生為主,原始+幼稚淋巴細胞必須≥25%才可確診為ALL。除了對骨髓塗片作瑞氏染色分類計數並觀察細胞形態改變外,應該做過氧化酶(POX)、糖原(PAS)、非特異性酯酶(NSE)和酯酶氟化鈉(NaF)抑制試驗等細胞化學染色檢查,以進一步確定異常細胞性質並與其他類型的白血病鑒別。
2.兒童ALL的分子生物學分型
除了臨床及細胞形態學(M)診斷以外,還必須作免疫表型(I)及細胞遺傳學(C)檢查,即分型診斷,盡可能作分子生物學(M)融合基因檢測,即MICM分型。染色體畸變及形成的融合基因代表了白血病細胞的細胞分子遺傳學特征,具有重要的預後指導意義。利用分子生物學技術,如PCR(聚合酶鏈反應)、熒光原位雜交等,確定白血病細胞是否攜帶特定染色體畸變及其形成的融合基因,即分子生物學分型,是ALL形態學、免疫學一細胞遺傳學、分子生物學(MICM)分型中極為重要的一環,是兒童ALL療效能否提高的關鍵因素之一。目前廣泛採用WHO(2008)分型就是建立在MICM基礎上的,古典的FAB分型目前僅在醫療條件較差場合使用。
3.中樞神經系統白血病(CNSL)的診斷
符合以下任何一項,併排除其他原因引起的中樞神經系統病變時,可診斷CNSL:
(1)在診斷時或治療過程中以停藥後腦脊液中白細胞計數≥5×106/L,併在腦脊液離心製片中存在形態學明確的白血病細胞;
(2)有顱神經麻痹症狀;
(3)有影像學檢查(CT/MRI)顯示腦或腦膜病變、脊膜病變。判斷初診ALL是否存在CNSL需進行CNS狀態分級,這對於CNSL的診斷、預防和治療具有重要指導意義。根據腦脊液細胞學(包括腦脊液細胞計數及細胞形態學)、臨床表現和影像學檢查結果,可分為3級。
4.睾丸白血病(TL)的診斷
睾丸單側或雙側無痛性腫大,質地變硬或呈結節狀,缺乏彈性感,透光試驗陰性,超聲波檢查可發現睾丸呈非均質性浸潤竈,楔形活組織檢查可見白血病細胞浸潤。
5.臨床危險度分型
在MICM分型、MRD水平和其他臨床生物學特點中,與兒童ALL預後確切相關的危險因素包括:
(1)診斷時年齡<1歲或≥10歲。
(2)診斷時外周血WBC≥50×109/L。
(3)診斷時已發生CNSL或TL。
(4)免疫表型為T系ALL[成熟B-ALL建議按Ⅳ期B細胞系非霍奇金淋巴瘤方案治療]。
(5)細胞及分子遺傳學特征:染色體數目<45的低二倍體、t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1、t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4或其他MLL基因重排、t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBXl。
(6)潑尼松反應不良。
(7)誘導緩解治療第15天骨髓原始及幼稚淋巴細胞≥25%。
(8)誘導緩解治療結束(化療第33天)骨髓未獲得完全緩解,原始及幼稚淋巴細胞≥5%。
(9)MRD水平:在具備技術條件的中心可以檢測MRD:一般認為,誘導緩解治療結束(化療第33天)MRD≥1×10-4,或鞏固治療開始前(第12周)MRD≥1×10-3的患兒預後差。
在上述危險因素的基礎上進行兒童ALL的臨床危險度分型,一般分為3型:
1)LR  不具備上述任何一項危險因素者。
2)IR  具備以下任何1項或多項者:①診斷時年齡≥10歲或<1歲;②診斷時外周血WBC≥50×109/L;③診斷時已發生CNSL和(或)TL;④免疫表型為T系ALL;⑤t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBXl陽性;⑥初診危險度為LR,在誘導緩解治療第15天骨髓原始及幼稚淋巴細胞≥25%;⑦誘導緩解治療末(第33天)MRD≥1×10-4,且<1×10-2。
3)HR  具備以下任何1項或多項者:①t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1陽性;②t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4或其他MLL基因重排陽性;③潑尼松反應不良;④初診危險度為IR經誘導緩解治療第15天骨髓原始及幼稚淋巴細胞≥25%;⑤誘導緩解治療結束(化療第33天)骨髓未獲得完全緩解,原始及幼稚淋巴細胞≥5%;⑥誘導緩解治療結束(化療第33天)MRD≥1×10-2,或鞏固治療開始前(第12周)MRD≥1×10-3。

小兒急性淋巴細胞性白血病治療

1.治療原則
近20年來,由於新的抗白血病藥物不斷出現,新的化療方案和治療方法不斷改進,ALL的預後明顯改善。現代的治療已不是單純獲得緩解,而是爭取長期存活,最終達到治愈,並高質量生活。其目的是儘量殺滅白血病細胞,清除體內的微量殘留白血病細胞,防止耐藥的形成,恢復骨髓造血功能,儘快達到完全緩解,儘量少損傷正常組織,減少治療晚期的後遺症。按不同危險度分型選方案,採用早期連續適度化療和分階段長期規範治療的方針。治療程序依次是:誘導緩解治療、鞏固治療、髓外白血病預防治療、早期強化治療、維持治療和維持治療期間的強化治療(為了使ALL患兒經治療後能獲得更好的遠期療效,提高長期存活機率及存活質量,建議盡可能並儘早將患兒轉送到有兒童血液腫瘤專業的大醫院,以獲得及時的、系統的規範診治,不做無序的化療)。
2.ALL化療
(1)化療原則  按不同危險度分型治療,採用早期強化療、後期弱化療、分階段、長期規範治療的方針。治療程序依次是:誘導緩解治療、早期強化治療、鞏固治療、延遲強化治療和維持治療,總療程2.0~2.5年。
(2)化療方案組成  ALL治療方案日趨成熟,治療策略、原則大致相同,推薦CCLG-ALL2008方案
(3)早期治療反應的評估  國際先進治療組的多項研究已證明,早期治療反應具有重要的預後價值和臨床指導意義,有助於識別出那些具有高度複發風險的患兒,以之為依據重新評估危險度,給予相應強度的治療,大大改善了治療效果。早期治療反應包括潑尼松試驗反應、誘導緩解治療中期和結束時(在CCLG-ALL2008方案中為第15天和第33天)的骨髓緩解狀態、微小殘留病(minimalresidual disease,MRD)水平等。前兩項的評估方法簡單易行,有經驗的血細胞形態學技術人員都可進行。
3.支持治療及積極防治感染
盡可能清除急、慢性感染竈。對疑似結核病者需用抗結核等保護性治療。
(1)加強營養,不能進食或進食極少者可用靜脈營養;加強口腔、皮膚和肛周的清潔護理;加強保護隔離;預防和避免院內交叉感染。
(2)強烈化療期間可酌情用成分輸血,用少漿紅細胞懸液或單採血小板懸液;還可酌情應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)等。
(3)建議在誘導緩解治療後長期服用復方新諾明,每周連用3天,預防卡氏囊蟲肺炎,積極預防和治療細菌、病毒、真菌等感染。
(4)預防高尿酸血症,在誘導化療期間充分水化及鹼化尿液,白細胞水平>100×109/L時必須同時服用別嘌呤醇200~300mg,連服4~7天。
4.造血乾細胞移植
對誘導緩解治療失敗(誘導治療第33天骨髓未達完全緩解)、t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4陽性、t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABLl陽性,特別是MRD持續高水平,以及骨髓複發的患者建議進行造血乾細胞移植。
5.靶向治療
在標準化療方案中配合靶向治療藥物能明顯提高化療療效,已經應用於小兒急性淋巴細胞白血病:伊馬替尼是一種氨酸激酶抑製藥,能明顯提高兒童Ph+ALL的生存率。硼替佐米是一種合成的高選擇性蛋白酶體抑製劑,配合化療能提高兒童難治性ALL的生存率。