肝硬化

肝硬化概述

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病,由一種或多種病因長期或反覆作用形成的瀰漫性肝損害。在我國大多數為肝炎後肝硬化,少部分為酒精性肝硬化和血吸蟲性肝硬化。病理組織學上有廣泛的肝細胞壞死、殘存肝細胞結節性再生、結締組織增生與纖維隔形成,導致肝小葉結構破壞和假小葉形成,肝臟逐漸變形、變硬而發展為肝硬化。早期由於肝臟代償功能較強可無明顯癥狀,後期則以肝功能損害和門脈高壓為主要表現,並有多系統受累,晚期常出現上消化道出血肝性腦病、繼發感染、脾功能亢進腹水、癌變等併發症。

肝硬化病因

引起肝硬化的病因很多,可分為病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代謝性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、肝靜脈迴流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和藥物性肝硬化營養不良性肝硬化、隱源性肝硬化等。
1.病毒性肝炎
目前在中國,病毒性肝炎尤其是慢性乙型、丙型肝炎,是引起門靜脈性肝硬化的主要因素。
2.酒精中毒
長期大量酗酒,是引起肝硬化的因素之一。
3.營養障礙
多數學者承認營養不良可降低肝細胞對有毒和傳染因素的抵抗力,而成為肝硬化的間接病因
4.工業毒物或藥物
長期或反覆地接觸含砷殺蟲劑、四氯化碳、黃磷、氯仿等,或長期使用某些藥物如雙醋酚汀、異煙肼、辛可芬、四環素、氨蝶呤、甲基多巴,可產生中毒性或藥物性肝炎,進而導致肝硬化。黃曲霉素也可使肝細胞發生中毒損害,引起肝硬化。
5.循環障礙
慢性充血性心力衰竭慢性縮窄性心包炎可使肝內長期淤血缺氧,引起肝細胞壞死和纖維化,稱淤血性肝硬化,也稱為心源性肝硬化
6.代謝障礙
血色病肝豆狀核變性(亦稱Wilson病)等。
7.膽汁淤積
肝外膽管阻塞或肝內膽汁淤積時高濃度的膽紅素對肝細胞有損害作用,久之可發生肝硬化,肝內膽汁淤積所致者稱原發膽汁性肝硬化,由肝外膽管阻塞所致者稱繼發性膽汁性肝硬化
8.血吸蟲病
血吸蟲病時由於蟲卵在匯管區刺激結締組織增生成為血吸蟲病性肝纖維化,可引起顯著的門靜脈高壓,亦稱為血吸蟲病性肝硬化。
9.原因不明
部分肝硬化原因不明,稱為隱源性肝硬化。

肝硬化臨床表現

1.代償期(一般屬Child-Pugh A級)
可有肝炎臨床表現,亦可隱匿起病。可有輕度乏力腹脹、肝脾輕度腫大、輕度黃疸肝掌蜘蛛痣
2.失代償期(一般屬Child-Pugh B、C級)
有肝功損害及門脈高壓癥候群。
(1)全身癥狀 乏力、消瘦、面色晦暗,尿少、下肢水腫
(2)消化道癥狀 食欲減退、腹脹、胃腸功能紊亂甚至吸收不良綜合徵肝源性糖尿病,可出現多尿、多食等癥狀。
(3)出血傾向及貧血 齒齦出血、鼻衄、紫癜、貧血。
(4)內分泌障礙 蜘蛛、肝掌、皮膚色素沉著、女性月經失調、男性乳房發育、腮腺腫大。
(5)低蛋白血症 雙下肢水腫、尿少、腹腔積液、肝源性胸腔積液
(6)門脈高壓 腹腔積液、胸腔積液、脾大、脾功能亢進、門脈側支循環建立、食管-胃底靜脈曲張,腹壁靜脈曲張。

肝硬化檢查

1.實驗室檢查
(1)血常規血紅蛋白(血色素)、血小板、白細胞數降低。
(2)肝功能實驗 代償期輕度異常,失代償期血清蛋白降低,球蛋白升高,A/G倒置。凝血酶原時間延長,凝血酶原活動下降。轉氨酶、膽紅素升高。總膽固醇及膽固醇脂下降,血氨可升高。氨基酸代謝紊亂,支/芳比例失調。尿素氮、肌酐升高。電解質紊亂:低鈉、低鉀。
(3)病原學檢查 HBV-M或HCV-M或HDV-M陽性。
(4)免疫學檢查 ①免疫球蛋白  IgA、IgG、IgM可升高。②自身抗體  抗核抗體抗線粒體抗體抗平滑肌抗體、抗肝脂蛋白膜抗體可陽性。③其他免疫學檢查  補體減少、玫瑰花結形成率及淋轉率下降、CD8(Ts)細胞減少,功能下降。
(5)纖維化檢查 PⅢP值上升,脯氨酰羥化酶(PHO)上升,單胺氧化酶(MAO)上升,血清板層素(LM)上升。
(6)腹腔積液檢查 新近出現腹腔積液者、原有腹腔積液迅速增加原因未明者應做腹腔穿刺,抽腹腔積液做常規檢查、腺苷脫氨酶(ADA)測定、細菌培養及細胞學檢查。為提高培養陽性率,腹腔積液培養取樣操作應在床邊進行,使用血培養瓶,分別做需氧和厭氧菌培養。
2.影像學檢查
(1)X線檢查 食管-胃底鋇劑造影,可見食管-胃底靜脈出現蟲蝕樣或蚯蚓樣靜脈曲張變化。
(2)B型及彩色多普勒超聲波檢查 肝被膜增厚,肝臟錶面不光滑,肝實質回聲增強,粗糙不勻稱,門脈直徑增寬,脾大,腹腔積液。
(3)CT檢查 肝臟各葉比例失常,密度降低,呈結節樣改變,肝門增寬、脾大、腹腔積液。
3.內鏡檢查
可確定有無食管-胃底靜脈曲張,陽性率較鋇餐X線檢查為高,尚可瞭解靜脈曲張的程度,並對其出血的風險性進行評估。食管-胃底靜脈曲張是診斷門靜脈高壓的最可靠指標。在併發上消化道出血時,急診胃鏡檢查可判明出血部位和病因,併進行止血治療。
4.肝活檢檢查
肝穿刺活檢可確診。
5.腹腔鏡檢查
能直接觀察肝、脾等腹腔臟器及組織,並可在直視下取活檢,對診斷有困難者有價值。
6.門靜脈壓力測定
經頸靜脈插管測定肝靜脈楔入壓與游離壓,二者之差為肝靜脈壓力梯度(HVPG),反映門靜脈壓力。正常多小於5mmHg,大於10mmHg則為門脈高壓症。

肝硬化診斷

失代償期肝硬化診斷不難,肝硬化的早期診斷較困難。
1.代償期
慢性肝炎病史及癥狀可供參考。如有典型蜘蛛痣、肝掌應高度懷疑。肝質地較硬或不平滑及(或)脾大>2cm,質硬,而無其他原因解釋,是診斷早期肝硬化的依據。肝功能可以正常。蛋白電泳或可異常,單氨氧化酶、血清P-Ⅲ-P升高有助診斷。必要時肝穿病理檢查或腹腔鏡檢查以利確診。
2.失代償期
癥狀、體徵、化驗皆有較顯著的表現,如腹腔積液、食管靜脈曲張。明顯脾腫大有脾功能亢進及各項肝功能檢查異常等,不難診斷。但有時需與其他疾病鑒別。

肝硬化鑒別診斷

1.肝脾腫大
如血液病、代謝性疾病引起的肝脾腫大,必要時可做肝穿刺活檢。
2.腹腔積液
腹腔積液有多種病因,如結核性腹膜炎縮窄性心包炎慢性腎小球腎炎等。根據病史及臨床表現、有關檢查及腹腔積液檢查,與肝硬化腹腔積液鑒別並不困難,必要時做腹腔鏡檢查常可確診。
3.肝硬化併發症
如上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合徵等的鑒別診斷。

肝硬化併發症

肝硬化往往因引起併發症而死亡,上消化道出血為肝硬化最常見的併發症,而肝性腦病是肝硬化最常見的死亡原因。肝性腦病、感染肝炎、原發性肝癌、肝腎綜合徵、門靜脈血栓形成、呼吸系統損傷、腹腔積液。

肝硬化治療

肝硬化是因組織結構紊亂而致肝功能障礙。目前尚無根治辦法。主要在於早期發現和阻止病程進展。
(一)針對肝硬化的治療
1.支持治療
靜脈輸入高滲葡萄糖液以補充熱量,輸液中可加入維生素C、胰島素氯化鉀等。註意維持水、電解質、酸鹼平衡。病情較重者可輸入白蛋白、新鮮血漿。
2.肝炎活動期
可給予保肝、降酶、退黃等治療:如葡醛內酯、維生素C。必要時靜脈輸液治療,如促肝細胞生長素,還原型谷胱甘肽、甘草酸類製劑等。
3.口服降低門脈壓力的藥物
(1)心得安  應從小量開始,遞增給藥。
(2)硝酸酯類  如消心痛。
(3)鈣通道阻滯劑  如心痛定,急症給藥可舌下含服。
(4)補充B族維生素和消化酶
(5)脾功能亢進的治療  可服用升白細胞和血小板的藥物(如利血生、鯊肝醇氨肽素等),必要時可行脾切除術或脾動脈栓塞術治療。
(6)腹腔積液的治療  ①一般治療  包括卧床休息,限制水、鈉攝入。②利尿劑治療  如雙氫克尿噻,隔日或每周1~2次服用。氨苯蝶啶,飯後服用。主要使用安體舒通和速尿。如利尿效果不明顯,可逐漸加量。利尿治療以每天減輕體重不超過0.5公斤為宜,以免誘發肝性腦病、肝腎綜合徵。腹水漸消退者,可將利尿劑逐漸減量。③反覆大量放腹腔積液加靜脈輸註白蛋白  用於治療難治性腹腔積液。每日或每周3次放腹腔積液,同時靜脈輸註白蛋白。④提高血漿膠體滲透壓  每周定期少量、多次靜脈輸註血漿或白蛋白。⑤腹腔積液濃縮回輸  用於治療難治性腹腔積液,或伴有低血容量狀態、低鈉血症、低蛋白血症和肝腎綜合徵病人,以及各種原因所致大量腹腔積液急需緩解癥狀病人。⑥腹腔-頸靜脈引流術  即PVS術,是有效的處理肝硬化、腹腔積液的方法。但由於其有較多的併發症,如發熱、細菌感染、肺水腫等,故應用受到很大限制。⑦經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)  能有效降低門靜脈壓力,創傷小,安全性高。適用於食管靜脈曲張大出血和難治性腹腔積液,但易誘發肝性腦病。
(7)門靜脈高壓症的外科治療  適應證為食管-胃底靜脈曲張破裂出血,經非手術治療無效;巨脾伴脾功能亢進;食管靜脈曲張出血高危患者。包括門-腔靜脈分流術,門-奇靜脈分流術和脾切除術等。
(8)肝臟移植手術  適用於常規內外科治療無效的終末期肝病。包括難以逆轉的腹腔積液;門脈高壓症,並出現上消化道出血;嚴重的肝功能損害(Child分級C級);出現肝腎綜合徵;出現進行性加重的肝性腦病;肝硬化基礎上併發肝癌
(二)乙肝肝硬化的抗病毒治療
1.一般適應證
包括:①HBeAg陽性者,HBV-DNA≥105拷貝/ml(相當於20000IU/ml);HBeAg陰性者,HBV-DNA≥104拷貝/ml(相當於2000U/ml);②ALT≥2×ULN;如用IFN治療,ALT應≤10×ULN,血清總膽紅素應﹤2×ULN;③ALT﹤2×ULN,但肝組織學顯示KnodellHAI≥4,或炎性壞死≥G2,或纖維化≥S2。
對持續HBV-DNA陽性、達不到上述治療標準,但有以下情形之一者,亦應考慮給予抗病毒治療:①對ALT大於ULN且年齡﹥40歲者,也應考慮抗病毒治療(Ⅲ);②對ALT持續正常但年齡較大者(﹥40歲),應密切隨訪,最好進行肝組織活檢;如果肝組織學顯示KnodellHAI≥4,或炎性壞死≥G2,或纖維化≥S2,應積極給予抗病毒治療(Ⅱ);③動態觀察發現有疾病進展的證據(如脾臟增大)者,建議行肝組織學檢查,必要時給予抗病毒治療(Ⅲ)。
治療藥物包括干擾素(普通干擾素、長效干擾素)和核苷(酸)類似物(拉米夫定阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯、克拉夫定等)。
(三)其他治療 
1.免疫調節治療
胸腺肽和α胸腺素在急慢性乙肝中常用,可調節機體免疫。
2.中藥及中藥製劑治療
保肝治療對於改善臨床癥狀和肝功能指標有一定效果。
(四)併發症的治療
1.自發性腹膜炎
選用主要針對革蘭陰性桿菌並兼顧革蘭陽性球菌的抗菌藥物。如三代頭孢、環丙沙星等。根據藥敏結果和病人對治療的反應調整抗菌藥物。用藥時間1~2周。
2.肝腎綜合徵
腎功能的改善有賴於肝功能的好轉,故治療重在肝臟原發病的治療。在此基礎上進一步治療。①迅速控制上消化道大出血、感染等誘發因素。②控制輸液量維持水、電解質及酸、鹼平衡。③擴容治療選用右旋糖酐、白蛋白、血漿、全血及自身腹腔積液濃縮回輸等,少用或不用鹽水。可與利尿劑及小劑量強心藥聯用。④血管活性藥物的應用如多巴胺、前列腺素E2可改善腎血流,增加腎小球濾過率。⑤透析治療包括血液透析腹膜透析,適用於急性病例,有肝再生可能者,或有可能做肝移植者。否則只是延長患者的死亡過程而已。⑥外科治療與肝移植,經頸靜脈肝內門體分流術適用於肝硬化伴有頑固性腹水併發肝腎綜合徵者。但效果尚不能令人滿意。術後仍需輔以透析治療。肝移植術是目前公認的療效最好的治療方法。⑦其他治療:避免強烈利尿、單純大量放腹水及使用損害腎功能的藥物。
3.肝性腦病
①消除誘因、低蛋白飲食。②糾正氨中毒:口服乳果糖,乳果糖可酸化腸道、保持大便通暢、改變腸道pH值,使腸道產氨量及吸收氨量減少,並能減少內毒素血症及其他毒性物質吸收。一般與谷氨酸鈉合併使用可抵消副作用,增強療效。門冬氨酸鉀鎂:與氨結合形成天門冬酰胺而有去氨作用。③支鏈氨基酸治療、拮抗相關性毒素。④積極防止腦水腫。⑤各種頑固、嚴重的肝性腦病、終末期肝病可行人工肝、肝移植術。
4.食管-胃底靜脈曲張破裂出血
如不及時搶救,可危及生命。建立血流動力學監護,擴容、輸血、降低門脈壓(生長抑素奧曲肽硝酸甘油+垂體後葉素)、止血、抑酸、三腔管壓迫止血、內鏡治療、胃冠狀靜脈栓塞、外科手術、經頸靜脈肝內門體靜脈支架分流術。
5.原發性肝癌的治療
目前可應用手術、介入(血管栓塞+CT導引局部消融)、局部放療(γ刀、直線加速器、三維適形放療)等治療手段個體化治療肝癌。利卡汀、索拉菲尼、基因治療生物治療可防止複發。

肝硬化預後

肝硬化的預後與病因、肝功能代償程度及併發症有關。酒精性肝硬化、膽汁性肝硬化、肝淤血等引起的肝硬化,病因如能在肝硬化未進展至失代償期前予以消除,則病變可趨靜止,相對於病毒性肝炎肝硬化和隱源性肝硬化好。Child-Pugh分級與預後密切相關,A級最好,C級最差。死亡原因常為肝性腦病、肝腎綜合徵、食管=胃底靜脈曲張破裂出血等併發症。肝移植的開展已明顯改善了肝硬化患者的預後。

肝硬化預防

預防本病首先要重視病毒性肝炎的防治。早期發現和隔離病人給予積極治療。註意飲食,合理營養,節制飲酒,加強勞動保健,避免各種慢性化學中毒也是預防的積極措施。對於有上述病因而疑有肝硬化者應及時進行全面體檢及有關實驗室檢查,爭取在代償期得到合理積極治療,防止向失代償期發展。定期體格檢查,同時避免各種誘因,預防和治療可能出現的併發症。