性早熟

性早熟概述

性早熟是兒科內分泌系統的常見發育異常,是指女童在8歲前,男童在9歲前呈現第二性征發育的異常性疾病。中樞性性早熟(CPP)是緣於下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌和釋放量,提前激活性腺軸功能,導致性腺發育和分泌性激素,使內、外生殖器發育和第二性徵呈現。CPP又稱為GnRH依賴性性早熟,其過程呈進行性發展,直至生殖系統發育成熟。

性早熟病因

1.中樞神經系統器質性病變。
2.外周性性早熟轉化而來。
3.特發性CPP(ICPP)無器質性病變。女性患兒80%~90%為ICPP;男性患兒則相反,80%以上是器質性的。據推測,這部分性早熟病兒與環境內分泌干擾物的刺激有很大關係。

性早熟臨床表現

女性表現有乳房發育、小陰唇變大、陰道黏膜細胞雌激素依賴性改變、子宮、卵巢增大,陰毛出現,月經初潮。男性表現為睾丸和陰莖增大、陰毛出現,肌肉發達,聲音變粗。男女性均有生長加速,骨成熟加速,最終可導致終身高低於靶身高。在伴有顱內腫瘤等中樞神經系統病變時,可有頭痛嘔吐、視力改變或其他神經系統癥狀、體徵。

性早熟檢查

1.影像學檢查
(1)X線檢查拍腕骨片查閱骨齡,骨齡較年齡有超速現象。
(2)B超女童在B超下見卵巢容積>1ml,並可見多個直徑>4mm的卵泡;男童睾丸容積≥4ml,並隨病程延長呈進行性增大。
2.實驗室檢查
取血測血中FSH、LH、E2和睾酮。早期LH/FSH比值較小,中期增大,LH分泌增多,LH/FSH增大,E2增高大於10pg/ml,女性亦可測出血中睾酮增加。男性血中睾酮可達50~100pg/ml。
3.GnRH激發試驗
必要時可進行GnRH或類似物的興奮試驗。

性早熟診斷

應首先確定是否為GnRH依賴性性早熟。
1.第二性徵提前出現
女童8歲前,男童9歲前。
2.血清促性腺激素水平升高達青春期水平。
(1)促性腺激素基礎值  如果第二性徵已達青春中期程度時,血清促黃體生成素(LH)基礎值可作為初篩,如>5.0IU/L,即可確定其性腺軸已發動,不必再進行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發試驗。
(2)GnRH激發試驗  本試驗對性腺軸功能已啟動而促性腺激素基礎值不升高者是重要的診斷手段,GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加,其激發峰值即可作為診斷依據。
診斷CPP的LH激發峰值的切割(cut-poit)值:LH峰值>5.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6可診斷CPP;如LH蜂/FSH峰>O.3,但<0.6時,應結合臨床密切隨訪,必要時重覆試驗,以免漏診。
3.性腺增大
女童在B超下見卵巢容積>1ml,並可見多個直徑>4mm的卵泡;男童睾丸容積≥4ml,並隨病程延長呈進行性增大。
4.身高線性生長加速。
5.骨齡超越年齡1年或1年以上。
6.血清性激素水平升高至青春期水平。
以上診斷依據中,1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時的病程很短,則GnRH激發值可能與青春前期值相重疊,達不到以上的診斷切割值;卵巢大小亦然。對此類患兒應隨訪其副性徵進展和線性生長加速情況,必要時應複查以上檢測。女性患兒的青春期線性生長加速一般在乳房發育開始後6~12個月出現,持續1~2年;但也有較遲者,甚至有5%左右患兒在初潮前1年或初潮當年始呈現。男童生長加速發生在睾丸容積8~10ml時或變聲前一年,持續時間比女童長。骨齡提前只說明性激素水平增高已有一段時間,並非是診斷CPP的特異性指標,病程短和發育進程慢的患兒可能骨齡超前不明顯,而外周性性早熟亦可能有骨齡提前;性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。綜上,CPP的診斷是綜合的,核心問題是必須符合為GnRH依賴性,臨床隨訪性征發育呈進行性有重要意義。
須註意收集與CPP病因有關的病史,如感染、中樞神經系統病變等相關癥狀;對所有確診為CPP的患兒應排除腫瘤,需作頭顱鞍區的MRI檢查。MRI對下丘腦和垂體器質病變的分辨度優於CT。

性早熟鑒別診斷

雖然GnRH激發試驗能大體上鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟,但應鑒別以下情況:
1.單純性乳房早發育
即部分中樞性性早熟(PICPP),GnRH激發後FSH明顯升高(正常青春前期女童激發後也會升高),但LH升高不明顯(多數<5 IU/L),且FSH/LH>1。但值得註意的是,在無任何臨床先兆表現的情況下,PICPP會轉化為CPP。因此,診斷PICPP後需定期隨訪,尤其是對乳房反覆增大或持續不退者,必要時重覆激發試驗。
2.由非中樞性性早熟轉化而來的CPP
先天性腎上腺皮質增生症、McCune-Albright綜合徵等,必須在治療原發疾病過程中註意監測CPP的發生。
3.先天性狀腺功能減低症伴發的性早熟
是性早熟的特殊類型,早期患兒的血LH基礎值升高,但在GnRH激發後不升高,病程較長後才轉化為真正的CPP。身材矮小是其重要特征。

性早熟治療

1.藥物治療
CPP的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心,還應註意防止早熟和早初潮帶來的心理問題。一般應用GnRH類似物(GnRHa)治療CPP。國內目前可供兒童使用的緩釋型GnRHa製劑有曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林
GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暫停發育、性激素分泌回至青春前期狀態,從而延緩骨骺的增長和融合,盡可能達到延長生長年限、改善最終成年期身高的目的。
(1)GnRHa的應用指徵  1)為達改善成年期終身高目的  適用指徵為生長潛能明顯受損和同時還有剩餘生長潛能的患兒,即骨齡明顯超前而骺端尚未開始融合者,具體建議如下:①骨齡≥年齡2歲;女童≤11.5歲,男童≤12.5歲。②預測成年期身高女童<150cm,男童<160cm,或低於其遺傳靶身高減2個SD者。③骨齡/年齡>1,骨齡/身高年齡>l,或以骨齡判斷的身高SDS<-2SDS。④性發育進程迅速,骨齡增長/年齡增長>1。2)慎用的指徵  改善成年身高的療效差,有以下情況時應酌情慎用:①開始治療時骨齡女童>11.5歲,男童>12.5歲。②遺傳靶身高低於正常參考值2個標準差者,應考慮其他導致矮身材原因。3)不宜應用的指徵  有以下情況者單獨應用GnRHa治療對改善成年期身高效果不顯著:①骨齡女童≥12.5歲,男童≥13.5歲;②女童初潮後或男童遺精後1年。4)不需應用的指徵  ①性成熟進程緩慢(骨齡進展不超越年齡進展)者對成年期身高影響不大時,不需要治療。②骨齡雖提前,但身高生長速度快,使身高年齡大於骨齡,預測成年期身高不受損。然而,由於青春成熟進程是動態的,對每個個體的判斷也應是動態的,一旦CPP診斷確立,對初評認為暫時不需治療者均需定期複查其身高和骨齡變化,定期再評估治療的必要性,按需制定治療方案。
(2)GnRHa應用方法  1)劑量  首劑80~100μg/kg,2周後加強1次,以後每4周1次(不超過5周),劑量60~80μg/kg,劑量需個體化,根據性腺軸功能抑制情況(包括性徵、性激素水平和骨齡進展),抑制差者可參照首劑量。為確切瞭解骨齡進展的情況,臨床醫師應親自對治療前後的骨齡進行評定和對比,不宜僅憑放射科的報告作出判斷。2)治療中的監測  治療過程中每2~3個月檢查第二性徵以及測量身高;首劑3個月末複查GnRH激發試驗,如LH激發值在青春前期值則表示劑量合適;此後,對女童只需定期複查基礎血清雌二醇(E2)濃度或陰道塗片(成熟指數),男童則複查血清睾酮基礎水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6~12個月複查骨齡1次,女童同時複查子宮、卵巢B超。3)療程  為改善成年期身高,GnRHa的療程一般至少需要2年,女童在骨齡12.0~12.5歲時宜停止治療,此時如延長療程常難以繼續改善成年期身高。對年齡較小即開始治療者,如其年齡已追趕上骨齡,且骨齡已達正常青春期啟動年齡(≥8歲),預測身高可達到遺傳靶身高時可以停藥,使其性腺軸功能重新啟動,應定期追蹤。
(3)停藥後的監測
治療結束後應每半年複查身高、體重和副性徵恢復以及性腺軸功能恢復狀況。女童一般在停止治療後2年內呈現初潮。
(4)GnRHa治療中生長減速的處理
GnRHa治療頭半年的生長速度與治療前對比改變不明顯,半年後一般回落至青春前期的生長速率(5cm/年左右),部分患兒在治療1~2年後生長速度<4cm/年,此時GnRHa繼續治療將難以改善其成年期身高,尤其是骨齡已≥12.0歲(女)或13.5歲(男)時。減少GnRHa治療劑量並不能使生長改善,反會有加速骨齡增長的風險。近年國際上多採用GnRHa和基因重組人生長激素(rhGH)聯用以剋服生長減速,但應註意的是,對骨齡≥13.5歲(女)或15歲(男)的患兒,因骨生長板的生長潛能已耗竭,即使加用rhGH,生長改善亦常不顯著。使用rhGH應嚴格遵循應用指徵,一般僅在患兒的預測成年期身高不能達到其靶身高時使用;GH宜採用藥理治療量[0.15~0.20U/(kg·d)],應用過程中需密切監測副作用(rhGH應用的禁忌證以及治療中的副作用監測同其他生長遲緩疾病)。
2.病因治療
對於非特發性CPP,應強調同時進行病因治療(如鞍區腫瘤的手術治療,對先天性腎上腺皮質增生症合併CPP者應同時給予皮質醇等)。但是,下丘腦錯構瘤和蛛網膜囊腫患兒,如無顱壓升高表現則暫緩手術,僅按ICPP處理。
綜上所述,性早熟是多病因的性發育異常,病因的鑒別至關重要。確定GnRH依賴性性早熟後應排除中樞器質病變,尤其是對男童和6歲以下發病者(兩性)。特發性CPP可考慮首選GnRHa治療,但需合理掌握應用指徵,治療中應監測、判斷、掌握生長/成熟的平衡,才能達到改善成年身高的目的。治療過程中還應該註意儘量避免有雌激素作用的物質的接觸,清淡飲食,多運動,避免肥胖等。