小兒苯丙酮尿症

小兒苯丙酮尿症概述

小兒苯丙酮尿症是由於苯丙氨酸代謝途徑中,酶缺陷所導致的較為常見的一種常染色體隱性遺傳性疾病。父母雙親均有染色體缺陷,但無癥狀,近親結婚者子女發病率高。患兒出生時正常,隨著進奶以後,一般在3~6個月時,即可出現癥狀,1歲時癥狀明顯。該病已作為產科新生兒常規篩查項目之一。

小兒苯丙酮尿症病因

為先天代謝性疾病,常染色體隱性遺傳,由於染色體基因突變導致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙,引起中樞神經系統的損傷。

小兒苯丙酮尿症臨床表現

患兒出生時表現正常,新生兒期無明顯癥狀,部分患兒可能出現喂養困難,嘔吐易激惹等非特異性癥狀。未經治療的患兒3~4個月後逐漸表現出智力、運動、發育落後,頭髮由黑變黃,皮膚白。全身和尿液有特殊鼠臭味常有濕疹
隨著年齡增長患兒智力落後越來越明顯,年長兒約60%有嚴重的智能障礙,並有輕微的神經系統體徵如肌張力增高腱反射亢進,小頭畸形等嚴重者可有腦性癱瘓。患兒常在18個月以前出現嬰兒痙攣性發作點頭樣發作或其他形式的癲癇發作。約80%患兒有腦電圖異常異常,表現以癲癇樣放電為主。經治療後血Ph濃度下降腦電圖亦明顯改善。PKU患者還可出現一些行為性格的異常如憂郁、多動、自卑、孤僻等。
根據不同的臨床類型PKU可分為:
1.經典型
病兒有典型的臨床表現有程度不等的智能低下,約1/4病兒有癲癇發作。患者頭髮皮膚顏色淺淡,尿液汗液中散髮出鼠臭味,伴有精神行為異常。血Ph濃度>1200μmol/L(20mg/dl)尿FeCl3­和DNPH試驗強陽性。
2.中度型
臨床表現相對較輕實驗室檢查結果同經典型PKU,但是血苯丙氨酸在360~1200μmol/L,患兒對治療反應較好。
3.輕型
臨床表現較輕或者無癥狀血苯丙氨酸小於120~360μmol/L見於極少數新生兒或早產兒,或者苯丙氨酸羥化酶殘餘酶活性較高者。
4.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏症
臨床上將所有血苯丙氨酸>120μmol/L稱為高苯丙氨酸血症,從病因上將高苯丙氨酸血症分二大類:苯丙氨酸羥化酶缺乏和PAH的輔酶——四氫生物蝶呤缺乏兩類,高苯丙氨酸血症治療方法不同。

小兒苯丙酮尿症檢查

1.新生兒篩查
苯丙酮尿症的新生兒篩查已逐步成為常規新生兒篩查,即是通過測定血苯丙氨酸在群體中對每個新生兒進行篩檢,使PKU患兒在臨床癥狀尚未出現之前,而其生化等方面的改變已比較明顯時,得以早期診斷早期治療避免智能落後的發生。
2.尿三氯化鐵(FeCl3)及2,4-二硝基苯肼試驗(DNPH)
(1)三氯化鐵(FeCl3)試驗  在新鮮尿液5ml加入0.5ml的FeCl3尿呈綠色為陽性。
(2)2,4-二硝基苯肼試驗  在1ml尿液中加入1ml的DNPH試劑尿液呈黃色熒光反應為陽性。
這兩種試驗陽性反應也可見於楓糖尿症胱氨酸血症,需進一步做血苯丙氨酸測定才能確診。
3.血苯丙氨酸測定
有兩種方法:
(1)Guthrie細菌抑製法  正常濃度<120μmol/L(2mg/dl),PKU>1200μmol/L
(2)苯丙氨酸熒光定量法  正常值同細菌抑製法。
4.苯丙氨酸負荷試驗
對血苯丙氨酸濃度大於正常濃度且<1200μmol/L者口服苯丙氨酸100mg/kg,服前和服後1h、2h、3h、4h分別測定血苯丙氨酸濃度。血苯丙氨酸>1200μmol/L診斷為PKU,<1200μmol/L為高苯丙氨酸血症。
5.HPLC尿蝶呤圖譜分析
10ml晨尿加入0.2g維生素C酸化尿液後,用8cm×10cm新生兒篩查濾紙浸濕晾乾寄送有條件的實驗室,分析尿蝶呤圖譜,進行四氫生物蝶呤缺乏症的診斷和鑒別診斷。
6.口服四氫生物蝶呤負荷試驗。
7.腦電圖。
8.CT和MRI檢查。
9.智力測定評估智能發育程度。

小兒苯丙酮尿症診斷

本病為少數可治性遺傳代謝病之一,應力求早期診斷與治療,以避免神經系統的不可逆損傷。由於患兒在早期不出現癥狀,因此,必須借助實驗室檢測。

小兒苯丙酮尿症治療

1.治療原則
PKU是第一種可通過飲食控制治療的遺傳性代謝病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸低蛋白飲食將導致營養不良。因此要用低苯丙氨酸飲食治療,治療原則如下:
(1)早期治療  一旦確診應立即治療開始治療的年齡越小預後越好,智能發育可接近正常人。
(2)控制苯丙氨酸攝入  苯丙氨酸是一種必需氨基酸,為生長和體內代謝所必需。PKU患者的智能障礙是由於體內過量的Phe及旁路代謝產物的神經毒性作用而引起,要防止腦損傷只有減少從食物中攝取苯丙氨酸,一般應保持血苯丙氨酸濃度在120~360μmol/L較為理想。
(3)調查個體食譜  由於每個患兒對苯丙氨酸的耐受量不同,故在飲食治療中仍應根據患兒具體情況調整食譜,低苯丙氨酸奶方治療至少持續到12歲以上。
(4)懷孕前女性患者  成年女性患者在懷孕前應重新開始飲食控制直到分娩,以免高苯丙氨酸血症影響胎兒
(5)高危家庭產前診斷。
2.治療方法
病人一經診斷應停止給予天然飲食。對哺乳期病兒在確診後雖應暫停母乳喂養但切勿斷奶,以便在控制血苯丙氨酸濃度後能及時添加。
低苯丙氨酸奶方治療:病人需給予低苯丙氨酸奶方治療劑量,按每公斤體重需要的蛋白質計算。血苯丙氨酸一般在治療後4天左右降至600μmol/L以下,待血濃度降至理想濃度時,可逐漸少量添加天然飲食,首選母乳。較大嬰兒及兒童可添加入牛奶粥面蛋等。添加食品應以低蛋白低苯丙氨酸食物為原則其量和次數隨血苯丙氨酸濃度而定。每位病人能添加的食物種類與量因人而異。每次添加天然飲食或更換食譜後3天需再複查血苯丙氨酸濃度以維持血濃度在120~240μmol/L較為理想。

小兒苯丙酮尿症預防

避免親緣結婚,雜合子之間不應婚配。開展新生兒篩查,以早期發現PKU病兒,早期開始治療以防止發生智力低下。對於高危家族可做產前診斷,以決定是否作選擇性人工流產,對有本病家族史的夫婦必須採用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對其胎兒進行產前診斷。