α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病概述

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病是遺傳性α1抗胰蛋白酶缺乏引起的代謝性肝臟疾病,以常染色體隱性方式遺傳伴等顯性表達。

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病病因

α1抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏性肝病是血清中一種拮抗蛋白酶的成分α1抗胰蛋白酶缺乏而引起的一種先天性代謝病。
α1抗胰蛋白酶(α1-AT)是肝臟合成的一種低分子糖蛋白,由於遺傳缺陷,正常α1-AT顯著減少,異常的α1-AT分子量小而溶解度低,以致不能排至血中,聚集於肝細胞內,肝組織受損,引起肝硬化

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病臨床表現

α1-AT缺乏性肝病可在嬰幼兒期初次被髮現,也可在此期無肝臟病變表現,到成年後出現慢性肝病表現。小部分的PiZZ型α1抗胰蛋白酶缺乏的新生兒在出生後1個月內即發生膽汁淤積性黃疸,血清膽紅素可高達340µmol/L,血清鹼性磷酸酶(ALP)活性可達150~1300U/L。患兒體重增加緩慢、嗜睡、易激怒、出現無膽汁糞便。3個月月齡的小兒半數出現高轉氨酶血症,血清穀草轉氨酶(AST)活性可達80~600U/L。少部分的α1抗胰蛋白酶缺乏患兒出現肝硬化病癥,表現為腹脹肝脾腫大,因食管靜脈曲張引起的上消化道出血,也可有紫癜等其他部位出血傾向。大多數患者新生兒肝臟淤膽持續7個月~1年可消退;如無好轉,則可逐漸發展出現進行性肝損害,進展為肝硬化甚至死亡。引起的肝硬化也可在成年時發生,但在中老年期才出現肝硬化者很少。成年期發病多見於雜合子型α1-AT缺乏性肝病患者,病情發展較緩慢,臨床表現各異,有報道成人雜合子型α1-AT缺乏性肝病患者肝功能衰竭的危險性明顯增加。成人α1抗胰蛋白酶缺乏肝硬化可無癥狀,可出現肝硬化的臨床表現,也可伴發肝癌,多見於50歲以上的純合子型患者。對於任何非感染性慢性肝炎患者、原因未明的肝脾腫大、肝硬化和門靜脈高壓患者都應考慮有α1-AT缺乏性肝病的可能性。也應警惕少數肝癌是因α1-AT缺乏引起。

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病檢查

1.測定血清α1抗胰蛋白酶濃度
其正常值為2000~3000mg/L,比正常減少10%~15%,對診斷可能有幫助,但不能確診。因在急性炎症時,血清α1抗胰蛋白酶濃度可能增加。
2.pi表型分析
應用等電聚焦或酸性條件下瓊脂電泳鑒定α1-抗胰蛋白酶表型可建立診斷。目前,PCR技術已用於檢測α1-抗胰蛋白酶變異體,此法不僅迅速、敏感性高,而且只需極少量的細胞物質,該技術對確定診斷、人群篩檢及出生前診斷等均有用。
3.肝穿刺活組織檢查
顯示肝硬化,PAS染色可見肝細胞內特征性包涵體,熒光染色顯示在肝細胞內蓄積有藍色顆粒,即α1抗胰蛋白酶抗體熒光帶。

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病診斷

根據病史、臨床表現和實驗室檢查即可作出診斷。血清蛋白電泳可見α1球蛋白缺乏常提示該病,直接測定α1抗胰蛋白酶可確診,但應重視遺傳表型分析。因為α1-AT的產生受這些因素影響,所以診斷應根據表型分析,而不單根據α1-AT水平檢測、肝細胞活檢。

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病鑒別診斷

1.淤膽型藥物性肝損害
與肝外阻塞性黃疸的鑒別有賴於詳細詢問病史、各種過敏表現及B超、CT、MRI、逆行胰膽管造影等檢查而鑒別。
2.肝硬化
有慢性肝炎、血吸蟲感染、長期酗酒等病史,肝功能、B超、CT、肝臟活體組織檢查等有助於鑒別。

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病併發症

肝脾腫大,因食管靜脈曲張引起的上消化道出血,新生兒肝臟淤膽如無好轉,則可逐漸發展出現進行性肝損害,進展為肝硬化甚至死亡。

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病治療

本病尚無有效的特殊治療方法,基本按肝硬化的一般治療方案進行治療。
1.一般治療
改善癥狀和適當的營養支持。為減輕膽汁淤積性肝病病情,患病嬰兒應盡可能給予母乳喂養,給予脂溶性維生素,可試用熊去氧膽酸治療。要戒煙和杜絕被動吸煙。
2.α1抗胰蛋白酶增補治療
旨在增加肝臟內源性α1抗胰蛋白酶釋放,從而增加抗彈性蛋白酶的活性,像減輕肺損害一樣來達到減輕肝損害。但這種方法也同時增加了α1抗胰蛋白酶與血清蛋白酶複合體受體的結合,會刺激異常的α1抗胰蛋白酶產物的增加,導致其在肝細胞內的蓄積,從而加重對肝髒的損害。所以這種方法不適合治療α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病。
3.肝移植
肝移植已被用於治療進展到晚期的α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的患者,本病是適合肝移植治療的最常見的代謝性肝病之一。肝移植除了替代已有損害的肝臟外,還可矯正代謝缺陷,以免進展到全身性病變。
4.基因治療
α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病被認為是可通過基因治療來重建正常的基因型的許多疾病之一。其潛在的益處是可減少對於肝移植的需求。α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病基因治療是通過對α1-AT缺乏的肝細胞的基因組內加進正常的α1-AT基因,使細胞能合成正常的α1-AT。
5.其他
其他一些治療方法也已進行研究。如研製血清蛋白酶複合體受體阻滯藥用於減少異常的α1-AT的產生,或阻斷內質網α1-AT結合位點,以有效地避免分泌異常的α1-AT,這是治療研究的前沿。