真菌過敏性哮喘

真菌過敏性哮喘概述

臨床上對於真菌過敏性哮喘的認識已有200餘年的歷史,1728年John Floyer報道有人在參觀釀酒廠時哮喘突然發作。1924年Von Leeuwen提出在荷蘭的哮喘患者中,發病的原因是由於潮濕。同年在美國,Cadhan報告3例由小麥鏽菌誘發的哮喘,這些發現均是真菌過敏性哮喘的研究雛形。1928年德國的Hansen醫生首次正式證實提出了15%的哮喘患者對生活環境中收集到的交鏈孢霉及青黴抗原皮膚試驗呈陽性反應,並證實給其中部分患者吸入交鏈孢霉或青黴菌孢子可誘發哮喘發作。真菌過敏性哮喘又稱真菌變應性哮喘是支氣管哮喘中比較常見的一種類型,主要是特應性素質患者由吸入或食入真菌變應原後引起氣道高反應性和氣道變應性炎症而導致的廣泛的可逆性呼吸道堵塞綜合徵。由於這種真菌的侵入是非感染性的,真菌在氣道內的逗留時間較短且可被氣道內的巨噬細胞等所吞噬,故癥狀往往是一過性和可逆性的,但由此可觸發一系列的免疫反應如遲發相哮喘反應中的氣道變應性炎症等。

真菌過敏性哮喘病因

真菌是一類種類十分龐大的微生物,據不完全統計,自然界大約有10萬多種,土壤、河流、海洋及一切有機質上均有生長。這些微生物在頻繁的繁殖過程中,隨風將大量的孢子和菌絲碎片釋放到空氣中,構成了對變態反應性哮喘患者的嚴重威脅。真菌的傳播主要是靠孢子,當然一些真菌的子實體、菌核和菌絲碎片等也可以傳播。傳播的方式有多種,包括風力傳播、水力傳播、動物傳播、人為傳播等,其中風力傳播最為重要。真菌雖然不在空氣中繁殖,但是它的孢子卻大量地隨風飄浮到空中。其原因是真菌的孢子數量極大,體積又很小,有些真菌的孢子成熟後又容易與產孢組織分離,因此借風力到處傳播。
真菌分佈廣泛,受到地理、氣候等因素的影響,大氣中真菌的種類和含量變化很大, 受到生活條件和生活習俗的影響,室內真菌的濃度也有很大的差異。致敏性強且空氣中飄散數量大的真菌種類有數百種,引起人體致敏的主要是室內真菌。其中毛霉科中的毛霉、根霉、梨頭霉、共頭霉等,既是條件致病菌,也是引起變態反應的重要致敏真菌。

真菌過敏性哮喘臨床表現

真菌性哮喘的發病有一定的季節性,但不像花粉過敏性哮喘那樣明顯。患者一般在接觸真菌變應原後突然發病。前驅癥狀有鼻癢、噴嚏、清涕、咳嗽胸悶等,如不及時處理,因支氣管堵塞加重而出現哮喘發作。哮喘輕度發作時,患者神志清楚,可以平卧,無發紺,活動輕度受限;中度發作時,患者稍事活動即可氣短,不能平卧,常有輔助呼吸,呼吸頻率增加,可有輕度發紺出現;重度發作時,患者被迫端座位,兩手前撐聳肩,額部冷汗或大汗淋漓,發紺。哮喘發作頻率及持續時間有很大差異。伴有呼吸道感染時,咳嗽常為突出癥狀,咳膿痰或白痰,有時伴體溫升高。部分患者可表現為慢性陣發性咳嗽,無典型哮喘發作,目前稱之為咳嗽變異性哮喘
哮喘緩解期或非典型的哮喘患者,可無明顯體徵。在發作時,胸廓飽滿,呈吸氣狀。叩診為過清音,心濁音界縮小。呼氣時可聞及哮鳴音,如果哮喘發作嚴重,呼吸困難加劇,而哮鳴音反而減少。哮喘嚴重發作持續24h以上稱哮喘持續狀態。患者極度呼吸困難,煩躁不安,大量出汗,發紺,可發展到血壓下降,神志不清昏迷呼吸衰竭。長期反覆發作和感染者可併發慢性支氣管炎肺氣腫等。嚴重發作時可併發氣胸縱隔氣腫肺不張。晚期可併發肺源性心臟病
這些患者常由於吸入生活或職業環境中的各種真菌孢子而致病。有些非真菌性的無機或有機粉塵,化學或藥物等顆粒,吸入後也可。
其他真菌性變應性呼吸道疾病真菌除可以誘發變應性哮喘外,還可誘發其他肺實質的真菌性支氣管肺的變應性疾病,如真菌誘發的變應性肺炎(又稱真菌性外源性變應性肺泡炎)等,這是一組非IgE 介導的真菌性變態反應在肺部的表現,其發病機制、病理生理和臨床過程均與支氣管哮喘有較大區別。作為哮喘防治工作者對這疾病也應有所瞭解,以便於臨床工作中鑒別診斷和治療。

真菌過敏性哮喘檢查

1.放射變應原吸附試驗(RAST)
將真菌變應原吸附在固相支持物上,加入患者血清。如患者血清內含有對該真菌的特異性IgE抗體,則兩相結合不能洗脫。當再加入用同位素標記的馬抗人IgE血清時,則三者結合成一帶有放射性的複合物,可以在γ計數器上測出具體的放射量。放射量與患者特異性IgE的量成正比。可據以判斷患者是否對真菌變態反應及其過敏的程度。
2.酶聯變應原吸附試驗
其原理為先用真菌變應原吸附在聚苯乙烯塑料板孔上,然後加入待測患者血清,再加入羊抗人酶標IgE抗體,再加入該酶的底物,中止反應。利用其顯色反應,在酶標比色儀上測定OD值,以判斷患者對真菌的敏感性及敏感程度。
3.嗜鹼粒細胞脫顆粒試驗
取患者靜脈血,經抗凝處理後,離心層析提取嗜鹼粒細胞。將患者嗜鹼粒細胞移入兩個試管,分別加入真菌變應原及空白變應原溶媒。在37℃孵育30分鐘後,用阿利新蘭(A染色,在血細胞計數器下分別計數嗜鹼粒細胞數。如果與真菌變應原共孵的樣本所計嗜鹼粒細胞,少於與空白變應原溶媒共孵的樣本30%以上,說明由於特異性抗原抗體反應,導致30%以上的嗜鹼粒細胞脫顆粒不能在顯微鏡下檢出,即屬陽性反應。脫顆粒的百分比越高,顯示過敏程度越重。
4.組胺釋放試驗
此試驗的原理在於將患者的血細胞,經與真菌變應原作用後,檢測其組胺釋放的量。患者對真菌的敏感性越高,組胺釋放的量越高。由此測定患者對真菌的致敏程度。
5.真菌培養
真菌抗原抗體的瓊脂擴散試驗,此試驗可對真菌過敏性肺炎、肺泡炎或過敏性支氣管肺曲菌病患者進行特異性診斷。一般採用瓊脂雙擴散法,將患者血清與不同濃度的真菌變應原進行擴散試驗,以觀察沉澱線的出現。此法在國內對煙曲霉及青黴等抗原均已獲得陽性結果。對明確患者致病菌種是較好的客觀依據。
6.患者痰液或支氣管分泌物的真菌直接塗片檢查
從患者由深部咳出的新鮮痰液中挑取少許黏稠呈灰褐色的部分,在玻片上薄薄攤開,不等乾燥,即以0.05%乳酸棉藍1滴,5分鐘後在顯微鏡下檢查淺藍染色的真菌孢子或菌絲體。若多次檢查陽性,可作為診斷真菌變態反應的參考性依據。

真菌過敏性哮喘診斷

根據病因、臨床表現及實驗室檢查即可診斷。

真菌過敏性哮喘治療

1.一般治療
(1)擬腎上腺素類藥物  β腎上腺素能受體興奮劑有極強的支氣管擴張作用。目前常用的藥物有沙丁胺醇特布他林、氯丙那林、雙氯醇氨、丙卡特羅等。多採用口服和吸入給藥方式,吸入又分氣溶膠、霧化溶液和乾粉劑等,具有用量少、起效快、副作用小等優點。口服劑型有緩釋和控釋製劑,可延長並較好維持有效血藥濃度。在用β2受體興奮劑時,某些病例可引起心率加快、手抖等,但隨著用藥時間延長而上述癥狀逐漸減輕或消失。
(2)茶鹼類藥物  氨茶鹼解除支氣管痙攣的作用已為半個多世紀的臨床實踐所證實。研究表明,茶鹼有抗炎作用,能穩定和抑制肥大細胞、嗜鹼粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞,能拮抗腺苷引起的支氣管痙攣,能刺激腎上腺髓質和腎上腺以外的嗜鉻組織釋放兒茶酚胺,增加健康的或疲勞的膈肌對低頻刺激的收縮力。
(3)抗膽鹼能類藥物  可用異丙托溴銨(溴化異丙托品)吸入。局部用藥,無全身副作用,並具有較持久的解痙效果。
(4) 糖皮質激素  可預防和抑制氣道炎症反應,降低氣道反應性和抑制遲發相哮喘反應。其機理是抑制磷脂酶A2,阻止LTs、PGs、TXs和PAF的合成;抑制組胺酸脫羧酶,減少組胺的形成;增加β-受體和PGE受體的數量;減少血漿素原激活劑的釋放及彈性蛋白酶和膠原酶的分泌;抑制支氣管腺體中酸性黏多糖的合成;促使小血管收縮,增高其內皮的緊張度,從而減少滲出和炎症細胞的浸潤等。總之,糖皮質激素對哮喘的療效是綜合作用的結果,也是目前治療哮喘最有效的藥物,但因長期應用可能產生眾多的副作用,不應濫用。目前主張盡可能使用糖皮質激素氣霧劑或乾粉劑吸入治療。其最大優點是在支氣管內發揮特有的治療作用,又避免了全身副反應。全身應用糖皮質激素主要用於哮喘急性嚴重發作或者呈哮喘持續狀態的患者。為了避免或減輕全身應用糖皮質激素的副作用,應將維持量的潑尼松在每天或隔天晨間一次頓服。
2.非特異性免疫治療
當不能確定變應原時,可進行非特異性免疫治療,改變患者的反應性,使之能耐受變應原的刺激。常用的藥物有組球蛋白和凍乾卡介苗(卡介苗素)等。
(1)凍乾組胺丙種球蛋白(組胺丙種球蛋白)又名組球蛋白,可用於治療支氣管哮喘。組球蛋白的治療機制仍不十分清楚。
(2)凍乾卡介苗(卡介苗素,BCG-E)是卡介菌的菌體熱酚乙醇提取物,主要為凍乾卡介苗(BCG)多糖核酸等10多種成分,是一種較好的純生物製劑和較理想的免疫增強劑。凍乾卡介苗(卡提素)註射液肌內註射,30次為1療程。副作用少見,可有發熱,全身乏力關節疼痛,註射局部硬結等。
3.特異性免疫治療
最簡單的特異性免疫治療是避免接觸真菌變應原。但完全避免真菌的接觸是不可能的,所以常用的治療方法就是特異性免疫治療(即脫敏治療)。脫敏治療一般在3個月左右,封閉抗體水平上升時才開始見效,此後抗體水平不斷上升,效果也比較鞏固。一般要求脫敏治療時間2~3年,有些患者需要更長時間。在脫敏治療的過程中,如果哮喘發作,可照常應用對症治療藥物。輕度發作者,脫敏治療可繼續進行,重度發作時應暫停脫敏治療。脫敏治療一般是安全的,少數患者可出現局部或全身反應。局部紅腫反應在24小時內消退的,可繼續治療,但應密切註意發展情況;如局部形成硬結,48小時以上不消退甚至形成無菌性壞死,考慮發生Ⅲ型變態反應,應中止脫敏治療,改用其他療法。全身性反應多由劑量過大引起,應適當降低註射劑量,以不引起反應為止。

真菌過敏性哮喘預防

1.儘量保持居室或工作環境內空氣乾燥、潔凈、陽光及通風良好。必要時可應用空氣過濾器,使空氣經常處於循環過濾的狀態下。
2.真菌過敏性哮喘患者的居室陳設應儘量簡單,牆壁、地面宜用瓷磚鋪砌。卧室宜選擇在樓上,卧床採用較高的床架,床下不宜堆放雜物。
3.對於嚴重過敏患者應考慮異地治療。已經證實是職業性真菌變態反應者,應及早脫離工作環境。
4.真菌過敏性哮喘患者應避免到陰暗潮濕的環境如地窖、糧倉、沼澤地及柴草堆積或霉爛的地方。
5.儘量避免發酵食物及食用真菌的攝入。