肺部真菌感染

肺部真菌感染概述

肺部真菌感染是由真菌感染引起的支氣管-肺部疾病,包括原發性和繼發性肺部真菌感染。真菌孢子等被吸入人體肺部而致病稱為原發性肺部真菌感染。體內其他部位真菌感染經淋巴或血液到肺部而致病,稱為繼發性肺部真菌感染。

肺部真菌感染病因

肺部真菌感染是由不同病原體引起的過敏、化膿性炎症反應或形成慢性肉芽腫。引起下呼吸道真菌感染的致病菌分致病性真菌與條件致病性真菌:①致病性真菌屬原發性病原菌,常導致原發性真菌感染,可侵襲免疫功能正常宿主,免疫功能缺陷的患者易致全身播散。病原性真菌主要有組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癬菌和孢子絲菌病等。②條件致病性真菌或稱機會性真菌,如念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛霉和青黴屬、根霉屬、犁頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌等。這些真菌多為腐生菌,對人體的病原性弱,但宿主存在易患因素時,會導致深部真菌感染,但臨床上也可見到無明確宿主因素的病例。臨床常見真菌病原體包括念珠菌、曲霉、毛霉、隱球菌、組織胞漿菌等。近年來,隨著人口老齡化、器官移植腫瘤化療造血乾細胞移植、超廣譜抗生素應用、皮質類固醇激素應用以及各種導管介入治療等,肺部真菌感染的發病率逐年上升。

肺部真菌感染臨床表現

肺部真菌感染常繼發於嚴重的原發病,癥狀、體徵常無特異性,可有以下臨床表現:
1.隱匿性感染
無明顯的癥狀和體徵,可自愈。
2.流感樣癥狀
表現為發熱畏寒頭痛、流涕、關節痛肌痛等。
3.肺部表現
(1)肺炎支氣管炎  最常見,與一般細菌性肺炎難以鑒別。可有發熱、咳嗽、咯白色黏稠痰或膿痰、咳血、胸悶氣喘等呼吸道癥狀,肺部可聞及乾濕性啰音,可伴有少至中量胸腔積液。(2)肺結核樣表現  組織胞漿菌病、皮炎芽生菌病的臨床表現有時酷似肺結核,可有乾咳咯血胸痛等呼吸道癥狀及午後低熱盜汗等“結核中毒癥狀”。
(3)肺膿腫膿胸  常急性起病,可有寒戰、高熱(多呈弛張熱)、咳嗽、咯黏液膿性痰,有時痰中臭味明顯,咯血多為痰中帶血。
(4)腫瘤樣表現  如肺隱球菌瘤、組織胞漿菌瘤、球孢子菌瘤等,酷似周圍型肺癌。皮炎芽生菌病、曲霉感染等可破壞肋骨與椎骨,似轉移癌之骨質破壞。
(5)肺栓塞和肺梗塞  如嗜血管性的毛霉,易侵犯血管,肺部感染時常導致肺栓塞甚至肺梗塞,似肺血栓栓塞症。
(6)其他  可引起瀰漫性肺間質性病變,或類似結節病表現。

肺部真菌感染檢查

1.血、支氣管肺泡灌洗液(BALF)和肺部組織學檢查真
菌陽性。
2.肺部感染病原的確定主要仍是靠痰標本。國內一般採用深部痰連續3次培養出同一菌株做為肺部真菌感染的診斷指標。
3.胸片或胸部CT提示有滲出性改變。

肺部真菌感染診斷

肺部真菌感染臨床表現無特異性,診斷根據侵襲性肺真菌病分級(3級)診斷標準,分為確診、臨床診斷、擬診。確診只需具備組織學或無菌體液檢測確定的微生物學證據(塗片和培養),不涉及宿主因素。臨床診斷需綜合考慮宿主因素、臨床特征、微生物學證據3部分。擬診是符合宿主因素、臨床特征,缺乏微生物學證據者。免疫學檢測血清中細胞壁成分(1,3)-β-D-葡聚糖抗原檢測(G試驗)、半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)陽性有重要的輔助診斷價值。以下介紹幾種常見肺部真菌感染的診斷:
1.肺念珠菌病
見於粒細胞缺乏、中心靜脈留置導管、腹部大手術、激素和抗生素治療、糖尿病、腎功能不全、器官移植等高危人群。臨床癥狀有不能解釋的持續發熱、呼吸道癥狀,但體徵輕微。咳嗽,甚至劇咳,咳少量白色黏液痰或濃痰。血型播散型常出現迅速進展的循環和呼吸衰竭。X線呈支氣管肺炎改變或片狀浸潤或融合,可有空洞形成。下呼吸道分泌物、肺組織、胸水、血直接塗片或培養出念珠菌即可確診。痰液直接塗片或培養出念珠菌並不能診斷為真菌病,因有10%~20%的正常人痰中可找到白色念珠菌,若3%雙氧水含漱3次從深部咳出的痰(合格痰)連續≥2次培養出同一菌種的念珠菌則有診斷參考價值。血培養念珠菌陽性是念珠菌菌血症可靠的診斷證據。部分患者G試驗陽性(需除外假陽性),可為臨床診斷提供重要參考。
2.肺曲霉病
臨床表現複雜,常見3種類型:過敏性支氣管肺曲霉病(多見過敏體質)、曲霉球(最常見癥狀是咯血)和侵襲性肺曲霉病(為粒細胞缺乏或接受廣譜抗生素、激素、免疫抑製劑治療過程中出現不能解釋的發熱、乾咳、胸痛,咯血等)。過敏性支氣管肺曲霉病診斷標準包括:
(1)反覆哮喘樣發作;
(2)外周血嗜酸粒細胞增高≥1X109/L;
(3)X線一過性或游走性肺部浸潤;
(4)血清總IgE濃度≥1000mg/ml;
(5)曲霉抗原皮試陽性;
(6)血清沉澱素抗體陽性;
(7)特異性抗曲霉IgE和IgG滴度升高;
(8)中央囊狀支氣管擴張
肺曲霉球根據影像學特征可作出臨床診斷,但需與其他真菌球、錯構瘤肺癌、棘球蚴囊腫、肺膿腫相鑒別。確診需病原學和組織病理學。肺曲霉球CT特征為肺空洞或胸膜腔內圓形緻密陰影,其邊緣有透光暈影。若空腔較大,尚可見球形陰影有蒂與洞壁相連,形如鐘擺,球形陰影可隨體位變化而改變形態。如果空洞較小,球形病竈填充了大部分空腔,其暈影很小,僅呈一狹長的半月形透亮帶。侵襲性肺曲霉病CT特征:早期為炎症陰影,周圍呈現薄霧狀滲出(“暈輪徵”),隨後炎症病竈出現氣腔實變,可見支氣管充氣徵,再後可見病竈呈現半月形透光區(“空氣半月徵”),進一步可變為完整的壞死空洞。其診斷採用上述提到的3級診斷標準。GM試驗陽性提供重要參考。
3.肺隱球菌病
隱球菌中具有致病性的主要是新生隱球菌及其變種(目前至少有9種)。臨床癥狀和體徵:從無癥狀到急性肺炎表現,差異甚大,無特異性,合併腦膜炎者可有頭痛、頭暈嘔吐腦膜刺激徵
影像學表現:結節或團塊狀陰影較為常見,占40%~60%,單發或多發,見於一側或雙側肺野,常位於胸膜下,大小不一,直徑1~10cm,邊緣光整,也可表現為模糊或有小毛刺。常有空洞形成洞壁比較光滑,早期可在呈現結節性密度影中有均勻一致、非常規整的低密度區。結節或團塊伴光整的低密度壞死或空洞對肺隱球菌肺病有重要的參考價值,特別是呈多發性時,此種徵象多見於免疫機制健全的患者;肺實質浸潤占20%~40%,單側或雙側,與其他病原體肺炎難以區別,多見於免疫功能低下患者;瀰漫性粟粒狀陰影或肺間質性病變比較少見,可發生在AIDS患者;胸腔積液較少見,一旦出現,抽取積液進行病原體檢查有重要診斷意義。
病原學和組織病理學檢查:①痰和下呼吸道採樣培養陽性率不高,特異性低,但在AIDS或其他免疫抑制患者仍有參考價值。②抗原檢測:多糖抗原檢測隱球菌莢膜特異性高。肺隱球菌病患者血清抗原檢測陽性率<40%,因此提倡應用BALF和胸腔積液送檢。③組織病理學檢查:凡有條件者應採用經皮或經支氣管肺活檢,進行病理組織學檢查。在肉芽腫或膠凍樣病竈見到典型的有莢膜、窄頸、芽生但無菌絲的酵母型菌,有確診意義。在無宿主因素而影像學提示本病可能時盡可能通過經皮或經支氣管肺活檢確診,以避免不必要的手術。
4.肺孢子菌肺炎
本病絕大多數見於艾滋病患者和其他原因的細胞免疫抑制患者。發熱、乾咳和漸進性呼吸困難低氧血症是本病主要臨床癥狀。即使肺內出現大片炎症改變,但體徵很少。影像學上早期呈瀰漫性肺泡和間質浸潤性陰影,迅速融合而成為廣泛肺實變,可見支氣管充氣徵。一般不累及肺尖、肺底和肺外帶。如患者持續發熱>96小時,經積極的抗生素治療無效;同時具有肺部感染的癥狀及體徵:咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難及肺部啰音或胸膜摩擦音等體徵;影像學檢查可見除主要臨床特征之外的新的非特異性肺部浸潤影需考慮該診斷。咳痰、導痰、支氣管肺泡灌洗標本或肺活檢標本仍是本病的基本診斷方法。

肺部真菌感染治療

1.肺念珠菌病
(1)支氣管念珠菌病  氟康唑,也可選用伊曲康唑;若鑒定為耐氟康唑非白念珠菌可選用伏立康唑口服、棘白菌素類或兩性霉素B靜脈給藥。療程持續至癥狀消失或合格痰標本真菌培養連續2次陰性。
(2)原發性念珠菌肺炎  ①病情穩定者給予氟康唑靜脈滴註,病情改善後改用口服;②病情不穩定者給予氟康唑聯合5-氟胞嘧啶,亦可使用伊曲康唑靜脈給藥;③耐氟康唑肺非白念珠菌病:選擇兩性霉素B(除外季也蒙念珠菌及葡萄牙念珠菌)、伏立康唑、棘白菌素類。
(3)繼發性念珠菌肺炎(包括原發性肺念珠菌病合併播散)  有深靜脈導管者應拔除導管,按病情處理:①病情穩定者給予氟康唑靜脈滴註,曾接受較多三唑類(氟康唑、伊曲康唑)預防性用藥者可選擇卡泊芬凈或米卡芬凈靜脈滴註或兩性霉素或含脂兩性霉素B;②對於病情不穩定者,一種方法是給予兩性霉素B(或相當劑量的含脂質製劑),或聯合5-氟胞嘧啶口服或靜脈給藥;在血培養轉陰性、癥狀體徵改善或消失、中性粒細胞恢復正常水平後改為氟康唑口服14天;另一種方法是給予氟康唑+兩性霉素B(或相當劑量的含脂製劑)5~6天后,改為氟康唑口服;第3種方法是給予伏立康唑或棘白菌素類。
(4)念珠菌球或局限性肺部病變  藥物治療效果不佳,但全身狀況能耐受手術者,可考慮手術治療。過敏型給予對症治療,可試用激素,抗真菌藥物治療價值尚不確定。
2.肺曲霉病
(1)寄生型  肺曲霉球頻繁或大量咯血時推薦手術切除,不能耐受手術者可採用支氣管動脈栓塞止血;抗曲霉藥物全身應用療效不肯定,口服伊曲康唑可能有益;
(2)過敏型  首選激素治療,療程3個月;其後1年內必須密切隨訪,若出現血清總IgE升高或X線胸片出現浸潤,即使沒有癥狀,也需按急性期方案給予再次治療;慢性激素依賴性哮喘期和肺纖維化期患者需要長期應用激素,提倡隔日服藥以減少藥物不良反應,近年傾向於激素聯合伊曲康唑,減少激素用量。吸人用激素製劑可以改善哮喘癥狀,但不影響肺部浸潤的吸收。
(3)侵襲型  可選用:伏立康唑,伊曲康唑,卡泊芬凈或米卡芬凈,含脂質兩性霉素B。現在一般認為輕、中症肺曲霉病或作為經驗性用藥可選擇伊曲康唑,病情較重者則應當選擇伏立康唑,當患者不能耐受其他藥物或其他藥物無效時應改用棘白菌素類,極危重患者搶救可考慮聯合用藥。
3.肺隱球菌病
(1)免疫功能正常者的肺隱球菌病  ①無癥狀者:醫學觀察或口服氟康唑,療程3~6個月;②輕、中癥狀患者:口服氟康唑或伊曲康唑,療程6~12個月;不能口服者應用兩性霉素B。③重症患者:兩性毒素B(或相當劑量含脂製劑)+5-氟胞嘧啶,退熱或培養轉陰(約6周)後,改用氟康唑口服持續24個月;④合併隱球菌腦膜炎患者:首選兩性霉素B+5-氟胞嘧啶連續2周,然後改用氟康唑維持治療至少10周;也可採用兩性霉素B+5-氟胞嘧啶連續治療6~10周。
(2)HIV/AIDS或其他免疫抑制者的肺隱球菌病  ①輕中症患者:氟康唑或伊曲康唑,劑量同免疫功能健全者,終生使用;②重症患者:誘導期兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶使用2周,鞏固期氟康唑連用10周,以後加強期氟康唑終生應用;③合併隱球菌腦膜炎患者:強化期治療首選兩性霉素B十5-氟胞嘧啶連續2周,然後改用氟康唑至少10周。強化期治療結束後應繼續終生維持治療,維持治療可選的藥物為氟康唑、伊曲康唑。
(3)肺隱球菌病的手術治療指徵  肺隱球菌病通常很少需要手術治療,但對於抗真菌治療後仍持續存在的局限性病變或複發性局限性病變可以考慮手術治療。
4.肺孢子球菌病
首選TMP-SMZ,口服,治療效果:AIDS患者反應慢(5~9天),不良反應多,非AIDS患者反應快(3~5天),不良反應少。AIDS併發PCP時療程為3周,非AIDs患者可縮短至14d,臨床需要視治療反應進行個體化處理。評估TMP-SMZ無效或治療失敗需要觀察4-8d才能判斷,確定無效再改用其他方案。AID患者在療程結束後仍需繼續預防性用藥。氨苯礬和氨苯礬-伯氨哇琳是最有效的替換預防方案,不能耐受磺胺類的患者同樣可能對氨苯礬難以耐受。
其他肺部真菌病包括:①肺毛霉病:糖尿病酸中毒和中性粒細胞減少是發生肺毛霉病的重要危險因素,迅速控制此類基礎疾病,對改善預後十分重要。目前臨床有確切療效的是兩性霉素B。②肺組織胞漿菌病:在我國很少見,本病臨床表現多種多樣,與結核病頗為類似。免疫功能正常者輕症時可以不治療;中度或免疫損害患者選用伊曲康唑,過去主張療程1年,近來認為短程同樣適用。重症則首先應用兩性霉素B,總量達1.0g,然後改用伊曲康唑口服治療9個月。若合併腦膜炎則不推薦使用伊曲康唑。③肺馬內菲青黴病:經呼吸道吸入,原發感染在肺部,類似結核或細菌性肺炎、肺膿腫,很容易經血行或淋巴播散,主要損害網狀內皮系統,呈現所謂“進行性播散性馬內菲青黴病”。診斷重在提高警惕,確診需要真菌培養鑒定和病理組織學檢查。治療選用兩性霉素B,2周後改用伊曲康唑口服治療10周,AIDS患者應長期使用伊曲康唑。