遺傳代謝病

遺傳代謝病概述

遺傳代謝病是因維持機體正常代謝所必需的某些由多肽和(或)蛋白組成的酶、受體、載體及膜泵生物合成發生遺傳缺陷,即編碼這類多肽(蛋白)的基因發生突變而導致的疾病。又稱遺傳代謝異常或先天代謝缺陷。
遺傳代謝病就是有代謝功能缺陷的一類遺傳病,多為單基因遺傳病,包括代謝大分子類疾病:包括溶酶體貯積症(三十幾種病)、線粒體病等等,代謝小分子類疾病:氨基酸、有機酸、脂肪酸等。遺傳代謝病一部分病因由基因遺傳導致,還有一部分是後天基因突變造成,發病期不僅僅是新生兒,覆蓋全年齡階段。

遺傳代謝病病因

遺傳代謝病致病原因定位在13q14.3,其發病機制迄今未名,現認為其基本代謝缺陷是肝臟不能正常合成血漿銅藍蛋白,銅與銅藍蛋白的結合力下降以致自膽汁中排出銅量減少。人銅藍蛋白基因位於3q23—25,其基因突變與本病相關,目前發現6種移碼突變導致編碼蛋白功能障礙銅藍蛋白無法與銅結合。銅是人體所必需的微量元素之一,人體新陳代謝所需的許多重要的酶,如過氧化物歧化酶、細胞色素C氧化酶、酪氨基酶、賴氨酸氧化酶和銅藍蛋白等,都需銅離子的參與合成。但機體內銅含量過多、高濃度的銅會使細胞受損和壞死,導致臟器功能損傷。其細胞毒性可能銅與蛋白質、核酸過多結合,或使各種膜的脂質氧化,或是產生了過多的氧自由基,破壞細胞的線粒體、溶酶體等。

遺傳代謝病臨床表現

神經系統異常、代謝性酸中毒和酮症、嚴重嘔吐、肝臟腫大或肝功能不全、特殊氣味、容貌怪異、皮膚毛髮異常、眼部異常、耳聾等,多數遺傳代謝病伴有神經系統異常,在新生兒期發病者可表現為急性腦病,造成痴獃、腦癱、甚至昏迷、死亡等嚴重併發症。
1.尿液
異常氣味、酮體屢次陽性等提示有代謝缺陷病的可能性;尿液中的α-酮酸可用2,4-二硝基苯肼法(DNPH)測試,判斷有無有機酸尿的可能。
2.低血糖
新生兒低血糖可以是由攝人食物中的某些成分所誘發,也可能是因為內在代謝缺陷而不能保持血糖水平,或者由於兩種因素的共同作用。當新生兒低血糖發生於進食以後、補給葡萄糖的效果不顯;或伴有明顯的重症酮中毒和其他代謝紊亂;或經常發作時,均提示遺傳性代謝缺陷的可能性,應考慮以下情況:
(1)內分泌缺乏  如胰高糖素缺乏、多種垂體激素缺乏(垂體發育不全)、原發性腎上腺皮質或髓質功能減低等,內分泌過多如Beckwith-Wiedemann綜合徵、胰島細胞增多症;
(2)遺傳性碳水化合物代謝缺陷  如I型糖原累積病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l,6-二磷酸酶缺乏;
(3)遺傳性氨基酸代謝缺陷  如楓糖尿症、丙酸血症;基丙二酸血症、酪氨酸血症等。低血糖發生急驟者,臨床呈現高音調哭鬧、發紺、肌張力減低、體溫不升、呼吸不規則、嘔吐、驚厥、昏迷等癥狀;起病隱匿者則以反應差、嗜睡、拒食等為主。
3.高氨血症
新生兒敗血症肝炎等所引致的肝功能衰竭以外,新生兒期的高氨血症常常是遺傳代謝病所造成,且起病大都急驟。患兒出生時正常而在喂食奶類數日後逐漸出現嗜睡、拒食、嘔吐、肌力減退、呻吟呼吸、驚厥和昏迷,甚至死亡。有時可見到交替性肢体強直和不正常動作等。許多代謝缺陷可導致高氨血症,由尿素循環酶缺陷引起者常伴有輕度酸中毒;而由於支鏈氨基酸代謝紊亂引起的則伴中、重度代謝性酸中毒。

遺傳代謝病檢查

1.遺傳代謝病的種類
種類繁多,涉及到各種生化物質在體內的合成、代謝、轉運和儲存等方面的先天缺陷根據累及的生化物質,可分為以下幾類:
(1)大分子類  ①溶酶體貯積症  主要包括:戈謝病、法布里病(Fabry病)、異染性腦白質營養不良、球形細胞腦白質營養不良、GM1神經節苷脂貯積症、GM2黑蒙性痴獃(Tay-Sachs病)、Sanhoff病、尼曼-匹克病、糖原貯積症II型(pompe)、岩藻糖苷貯積症甘露糖苷貯積症、β-甘露糖苷增多症、天冬氨酰氨基葡糖尿症、MPSⅠ、MPSⅡ、MPSⅢA、MPSⅢB、MPSⅢC、MPSⅢD、MPSⅣA、MPSⅣB、MPSⅥ、MPSⅦ、MPS IX、MLⅡ及Ⅲ、NCL嬰兒型、NCL晚期嬰兒型、Farber病、唾液酸貯積症、Wolman病等等。②線粒體病  主要包括:母系遺傳Leigh綜合徵,線粒體肌病,多系統疾病:心肌病、進行性眼外肌麻痹、Leer遺傳性視神經病、線粒體肌病、肌病、糖尿病和耳聾、共濟失調舞蹈病、細胞外基質慢性游走性紅斑、進行性眼外肌麻痹、鐵粒幼細胞貧血、MERRF-線粒體肌病、肌陣攣(癲癇)、線粒體腦肌病、MERRF、線粒體肌病、共濟失調併發色素性視網膜炎、家族性雙側紋狀體壞死、共濟失調併發色素性視網膜炎、家族性雙側紋狀體壞死、骨骼肌溶解症、嬰兒猝死綜合徵
(2)小分子類  ①糖代謝缺陷  半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累積病、蔗糖和異麥芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸酸中毒等。②氨基酸代謝缺陷  苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、楓糖尿症、異戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨血症、高甘氨酸血症等。③脂類代謝缺陷  如腎上腺腦白質營養不良、GML神經節苷脂病、GM2神經節苷脂病、中鏈脂肪酸酰基輔酶A脫氫酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。④金屬代謝病  如肝豆狀核變性(wilton病)和Menkes病等。 
2.遺傳代謝病的代謝紊亂
本病的代謝紊亂表現為以下幾個方面:
(1)代謝終末產物缺,正常人體所需的產物合成不足或完全不能合成,臨床上出現相應癥狀,如缺乏葡萄糖—6—磷酸酶的糖原累積症,肝糖原分解葡萄糖不足,在饑餓或進食延遲時出現低血糖。
(2)受累代謝途徑的中間和(或)旁路代謝產物蓄積,引起相應的細胞、器官腫大,出現毒性反應和代謝紊亂,如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。
(3)代謝途徑受阻,物質的供能和功能障礙導致供能不足,如糖代謝缺陷、先天性高乳酸血症等。
3.遺傳代謝病常見的癥狀與體徵
本病的臨床癥狀多種多樣,隨年齡不同尚有差異,全身各器官均可受累。大多有神經系統受累的表現以及消化系統的癥狀,此外還有代謝紊亂,容貌異常,毛髮皮膚色素改變,尿液的特殊氣味等。

遺傳代謝病診斷

有賴於各項實驗室檢查。根據臨床特點和病史,由簡到繁,由初篩到精確,選擇相應的實驗檢查。
1.尿液的檢查
(1)尿的色澤與氣味  有些代謝產物從尿液中大量排出,可使尿液呈現特殊的顏色和氣味。如尿藍母使尿呈藍色;而尿黑酸呈藍—棕色;卟啉則呈紅色。
(2)尿液中還原物試驗  尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4—羥基苯丙酮酸等還原物質均可檢出,為進一步選擇檢查提供幫助。
(3)尿液篩查試驗  常用的有三氯化鐵試驗,二硝基苯肼(DNPH)試驗,硝普鹽試驗,甲苯胺藍試驗。
2.血液生化檢測
如血糖、血電解質、肝腎功能、膽紅素、血氨、血氣分析等項檢查。
3.氨基酸分析
可進行血、尿液氨基酸分析,指徵是:
(1)家族中已有確診為遺傳性代謝病患者或類似癥狀疾病患者;
(2)高度懷疑為氨基酸、有機酸代謝缺陷者(有代謝性酸中毒、酮尿症、高氨血症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路結石等); 
(3)不明原因的腦病(昏睡、驚厥、智能障礙等);
(4)疾病飲食治療監測。
4.有機酸分析
人體內的有機酸來源於碳水化合物;脂肪酸、氨基酸代謝以及飲食、藥物等,可通過尿液、血漿、腦脊液等進行有機酸分析,以尿液最為常用。其指徵大致同氨基酸分析:
(1)不明原因的代謝異常;
(2)疑診為有機酸或氨基酸病;
(3)疑為脂肪酸代謝及能量代謝障礙;
(4)不明原因的肝大黃疸等;
(5)不明原因的神經肌肉疾病;
(6)多系統進行性損害等。

遺傳代謝病鑒別診斷

拒食、嘔吐、腹瀉等頗為常見,這些癥狀常在進食後不久發生;持續黃疸伴生長遲緩者常見於crigler-Najjar綜合徵、α1-抗胰蛋白酶缺陷、過氧化酶體病、膽汁酸代謝障礙、C型Niemann-Pick病(慢性神經型)、Byler病等;脂肪酸氧化障礙和尿素循環酶缺陷者可呈現Reye綜 合症樣癥狀;肝腫大伴有低血糖和驚厥發作者常提示(Ⅰ或Ⅲ型)糖原累積病和高胰島素血症等;肝功能衰竭癥狀(黃疸、出血癥狀、轉氨酶增高腹水等)出現時 應考慮半乳糖血症、Ⅰ型酪氨酸血症、果糖不耐症和呼吸鏈功能障礙等疾病;各種原因所造成的肝細胞功能衰竭時都可在臨床上發生糖尿、低血糖、高氨血症、高乳 酸血症、高酪氨酸血症、高甲硫氨酸血症等情況,必須註意鑒別。

遺傳代謝病治療

總的治療原則是減少代謝缺陷造成的毒性物質蓄積、補充正常需要物質、酶或進行基因醫療。大多數遺傳代謝病以飲食治療為主,部分疾患可通過維生素、輔酶等進行治療。通過對症治療許多疾患可以得到有效控制,可以正常生活、學習和工作。