小兒慢性粒細胞白血病

小兒慢性粒細胞白血病概述

細胞白血病(childhood chronicmyeloid leukemia,CCML)是一種少見的兒童獲得性造血乾細胞惡性克隆增殖性疾病,僅占兒童白血病的3%~5%。由於CCML罕見,診治方法多借鑒成人慢性粒細胞性白血病(CML)的治療經驗,對其發病、診斷、治療的兒童特征及預後有待進一步追蹤和探討。成人CML中位發病年齡在45~50歲,男性多於女性,兒童發病少見,性別間無差別,多見於10~14歲,3歲以下極少見。CCML臨床及生物學特性與成人CML有顯著差別。起病多較急,病程較短,預後較差,癥狀重,確診第一年10%進入加速期,約2/3在第2~3年進入加速期。75%~85%的患兒平均4年進入急變期。

小兒慢性粒細胞白血病病因

一種獲得性造血乾細胞惡性克隆增殖性疾病,兒童患者少見,發病率約占兒童白血病總數的1.9%~5.9%。兒童白血病的病因尚不完全清楚,病毒可能是主要的致病因素之一,同時在物理(電離輻射)、化學(藥物和化學毒物)或感染(多次感染增加病毒劑量)等附加因素存在時才能促使發病。目前認為兒童白血病發病率的升高可能與環境因素,如豪華裝修、電離輻射、暴露於某些有機溶劑有關。

小兒慢性粒細胞白血病臨床表現

CCML定義,CCML可分成人型(ACML)和幼年型(JCML)。幼年型CML起病多較急,病程較短,預後較差,癥狀重,早期即出現貧血、出血、發熱、突出的肝脾腫大淋巴結腫大、皮疹等癥狀,皮疹在兒童慢粒並不多見。成人型CML主要表現為起病隱匿,病程長,預後較好,癥狀輕,有輕度貧血、乏力低熱、脾臟腫大等表現。無脾腫大體徵的CML少見,以視力下降為首發癥狀的CML罕見。
按當前的觀點,古典的JCML被歸入幼年型粒單核細胞白血病(JMML),現在CCML的範疇就是過去的成人型粒單核細胞白血病(ACML)。原來的JCML被歸入幼年型粒單核細胞白血病(JMML)。

小兒慢性粒細胞白血病檢查

象和骨髓象:白細胞數顯著升高,初期一般為(20~50)×109/L,多數在(100~300)×109/L。可見各個階段粒細胞,其中以中性中幼粒及晚幼粒細胞增多尤為突出,原始粒細胞低於3%。在白細胞增多的同時,還可有外周血中血小板計數增加、嗜鹼細胞數量增加(可達10%~20%),嗜酸性細胞和單核細胞也可增多。骨髓中粒細胞的分類類同於外周血象,這是CML慢性期的特點,原始細胞一般低於5%。隨病情進展,原始粒細胞略增多,加速期可>10%,急變期>20%,血小板可進行性減少。CCML白細胞數與成年人CML有顯著差別。患兒白細胞數平均為150×109/L,最高者達500×109/L,明顯高於成年人CML[平均(12~174)×109/L,成年人高白細胞者多發生於男性,而兒童白細胞數與性別無關。
典型CCML與成人慢粒相似,比如白細胞計數高,具有不同階段髓細胞分化的特點,巨核細胞多,嗜酸、嗜鹼細胞增多。免疫組化示CD68(++),MPO(+++)。Ph染色體陽性,NAP活性明顯減低。不同之處在於,幼年型CML的血小板明顯低於成人,骨髓原粒及早幼粒細胞比值明顯高於成人CML。在兒童慢粒中,幼年型和成人型CML的血片及骨髓有不同之處:前者的血片白細胞分類中,中性中幼粒、中性晚幼粒及嗜鹼性粒細胞比值明顯低於後者,而淋巴、單核比值明顯高於後者;前者骨髓象的有核紅細胞比值明顯高於後者,而中性中、晚幼粒及粒紅細胞比值明顯低於後者;前者全片巨核細胞數明顯低於後者。
細胞化學染色正常人的成熟中性粒細胞胞漿中存在著鹼性磷酸酶,能使中性粒細胞鹼性磷酸酶染色(neutrophilicalkalinephosphatase,NAP)呈現陽性反應。而CML患者骨髓或外周血中出現了大量幼稚階段的中性粒細胞,這類細胞的鹼性磷酸酶活性很低,因此CML患者的NAP陽性率及積分明顯減低,甚至為0分。
細胞遺傳學檢查CCML患者骨髓染色體通過R顯帶或G顯帶後,約95%可見到Ph染色體,Ph是CML的特征性異常染色體,因此它是CML診斷的金標準。根據Ph染色體的有無,還可將CML與類白血病反應、骨髓增殖性疾病相鑒別。幼年型CCML患者Ph染色體常為陰性,胎兒血紅蛋白增高,82.4%有Flt-3基因表達,而無Flt-3/ITD基因突變。當CML進入加速期或急變期後,20%的患者保持46,t(9;22)核型不變,80%的患者可發生核型演變,即出現額外的染色體異常。最多見的額外染色體異常按出現頻率的高低依次為2Ph、+8、i(17q)、+19、+21,它們可單獨或聯合出現,染色體丟失較少發生。額外的染色體異常通常比臨床或血液學急變徵象早出現2~4個月,且與預後相關,因此CML病程中定期進行染色體檢查有助於早期診斷CML加速期或急變。Ph(-)CML約占CML病例的5%左右,此時需進行分子水平的檢測:RT-PCR或熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization,FISH),結果顯示這些患者的bcr/abl融合基因也為陽性。

小兒慢性粒細胞白血病診斷

chronic phase,CP)診斷標準:①低熱、乏力、多汗、體重減輕等非特異性表現;②外周血白細胞計數升高,主要為中性、晚幼粒細胞和桿狀核粒細胞,原粒+早幼粒<10%,嗜酸和嗜鹼粒細胞增多,有少量有核紅細胞;③骨髓增生明顯至活躍,粒係為主,原始細胞<10%;④Ph染色體或BCR ABL融合基因陽性;⑤CFU GM培養集落或集簇較正常明顯增加。
加速期(accelerated phase,AP)的診斷標準如有以下一項或一項以上即可診斷加速期:①外周血或骨髓中原始細胞占10%~19%;②外周血嗜鹼粒細胞≥20%;③與治療無關的持續性血小板減少(<100×109/L)或治療無效的持續性血小板增多(>1000×109/L);④進行性脾腫大和白細胞增多,治療無效;⑤除Ph染色體以外又出現其他染色體異常;⑥CFU CM培養,集簇增加而集落減少;⑦骨髓活檢顯示膠原纖維增生。這些表現尚未經過大系列臨床研究分析,因而尚未明確它們是否為CML加速期的獨立診斷標準,但它們常與上列的一項或一項以上特征同時出現。
急變期(blastic phase,BP或blast crisis,BC)的診斷標準:如有以下一項或一項以上即可診斷急變期:①外周血或骨髓中原始細胞(原粒細胞或原淋+幼淋或原單+幼單核細胞)≥20%;②出現髓外浸潤;③骨髓活檢可見原始細胞成片或聚集成簇。

小兒慢性粒細胞白血病鑒別診斷

血病反應
類白血病反應可繼發於嚴重感染、先天性心臟病和轉移癌等,這些疾病白細胞增高,但一般不超過50×109/L,中性粒細胞中有中毒顆粒,嗜鹼粒細胞缺如,原始和幼稚細胞很少見。中性粒細胞鹼性磷酸酶活性增強。細胞遺傳學檢查正常,無Ph染色體,分子生物學檢查BCR/ABL(-)。原發疾病控制後,白細胞數可以恢復正常。
2.Ph+的ALL
ACML急性淋巴細胞變與Ph+的ALL進行鑒別,二者融合蛋白的大小不同,ACML通常是210kD,而Ph ALL為190kD,通過反轉錄PCR的方法檢測融合轉錄的斷裂點也有助於鑒別,對治療的反應也不同。

小兒慢性粒細胞白血病併發症

復感染,其次為出血傾向、貧血和消瘦。髓外浸潤,肝、脾、淋巴結增大,脾臟腫大可呈巨脾,腹痛骨痛。進入加速期常有發熱,虛弱,進行性體重下降,逐漸出現出血和貧血。對原來有效的藥物變得失效。有很明顯的實驗室檢查特征。急性變預後極差,往往在數月內死亡。
可併發黃瘤及濕疹皮炎,還可併發多發性牛奶咖啡色小皮疹(常見於神經纖維瘤)等。可伴有其他髓外浸潤竈,造成血管阻塞並出現相應的臨床情況,如中樞神經系統癥狀、呼吸窘迫綜合徵、視力障礙等。可出現白血病危象。

小兒慢性粒細胞白血病治療

治療歷經了19世紀的砷劑、20世紀初的脾區照射、20世紀50年代的白消安和60年代的羥基脲,直至80年代的重組干擾素,雖然CML CP患者的平均存活期由之前的3~5年延長為4~6年,但仍然非常不樂觀。上個世紀末異基因造血乾細胞移植(allogeneic hematopoietic stemcellransplantation,allo-HSCT)的開展,使得成人CML及CCML患者的生存率得到了極大的提高。近十年伊馬替尼為代表的分子靶向藥物廣泛應用於CML治療,具有分子靶向和高效低毒的特點。對於CCML患者,很難象成人CML一樣終身應用伊馬替尼治療,不僅其遠期療效尚不明確,且隨著應用時間的延長,出現耐藥的幾率、累計藥物毒副作用及巨大的經濟負擔都將限制伊馬替尼在CCML患兒中的應用。異基因骨髓移植仍是CCML獲得長期無病生存的首選治療手段。
2012年,美國血液協會提出了關於CCML的推薦治療指南:在CP,推薦開始予羥基脲治療,一旦確診BCR/ABL陽性,即開始伊馬替尼治療,並一直持續進行,每3個月通過聚合酶鏈反應(PCR)定量方法監測疾病狀態。如果患兒沒有達到緩解狀態,檢測BCR/ABL突變,並換用達沙替尼,並開始配型尋找移植供者。(建議更換為達沙替尼而不是增加伊馬替尼劑量)。如果患兒應用達沙替尼後疾病仍進展或複發,則進行清髓性allo-HSCT。進入加速期則建議開始即予達沙替尼,分2次給予,並開始尋找人類白細胞抗原(HLA)相合的同胞及無關供者,一旦達到緩解則開始清髓性allo-HSCT。如果已經進入CML-BC則需要開始抗白血病化療,並予達沙替尼分2次給予,同時尋找HLA相合的同胞及無關供者,一旦達到緩解則開始清髓性Allo-HSCT。需要每周監測血常規直至達到血液學完全緩解,後可改為每月監測1次。多韋替尼(TKI)的應用常於最初治療的6個月內易發生骨髓抑制。當中性粒細胞絕對值低於0.75×109/L或血小板低於50×109/L,停用伊馬替尼而不是減量。若中性粒細胞減低持續2~4周不能恢復,可應用粒細胞刺激因子。一旦中性粒細胞絕對值大於1×109/L,即重新開始相同劑量的TKI治療並停用粒細胞刺激因子。
為選擇進一步治療的方法,精確監測疾病反應是必需的。建議每3~6個月監測骨髓細胞遺傳學,及每3個月用FISH或PCR定量方法監測外周血BCR-ABL,至MMR後可每6個月監測1次。當發現BCR-ABL轉錄增高或失去血液學緩解或出現AP或BC改變時需進行突變分析。

小兒慢性粒細胞白血病預後

的治療手段可使CML的中位生存期達5~5.5年,35%~40%的患者可生存7~8年。急變後生存期很短,以月計算。影響慢性期長短的不利因素包括脾左肋下大於15cm,肝右肋下大於6cm,血小板低於150×109/L或大於500×109/L,外周血幼稚細胞大於1%或未完全成熟(核左移)細胞大於20%。年齡小於2歲者生存期長,特別是小於1歲者生存期明顯較長。CML急變後預後不良,對治療常耐藥,急變後平均生存期為3個月,急淋變生存期稍長。

小兒慢性粒細胞白血病預防

接觸有害化學物質、電離輻射等引起白血病的因素,從事放射線工作的人員,以苯為化工原料生產的工人要做好個人的防護,加強預防措施。避免環境污染,尤其是室內環境污染;嬰幼兒及孕婦對放射線較敏感,易受傷害,婦女在懷孕期間要避免接觸過多的放射線,否則胎兒的白血病發病率較高。
2.大力開展防治各種感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病。做好預防接種。註意合理用藥,慎用細胞毒藥物等,必須有醫生指導,切勿長期使用或濫用。
3.加強體育鍛煉,註意飲食衛生,保持心情舒暢,勞逸結合,增強機體抵抗力。