腦膜轉移瘤

腦膜轉移瘤概述

瘤(meningeal metastasis)是惡性腫瘤通過血行轉移、腦脊液種植播散等途徑累及腦膜或鄰近腫瘤的直接侵犯腦膜的一種嚴重疾患,主要包括硬腦膜轉移瘤和軟腦膜轉移瘤兩大類。二者在臨床上各有特點,可同時發生或分別出現,均為惡性腫瘤晚期累及腦膜的表現。
1.硬腦膜轉移瘤(dural matastasis,DM)
硬腦膜轉移瘤可見於8%~9%的晚期癌症患者,其中約半數僅累及硬腦膜,原發竈以乳腺癌前列腺癌肺癌等常見。近年來,隨著癌症綜合治療效果的改善、患者生存期的延長和神經影像學技術的發展,硬腦膜轉移瘤的發現率呈增加趨勢。由於部分硬腦膜轉移瘤患者同時合併腦實質轉移或軟腦膜癌病,另有部分患者並不出現癥狀而漏診,還有部分患者因酷似腦膜瘤占位性病變或合併硬膜下血腫而誤診,故臨床上應予以足夠重視。
2.軟腦膜轉移瘤(leptomeningeal metastasis,LM)
軟腦膜轉移瘤是全身癌症的嚴重併發症,具有較高的發病率及死亡率。其原發竈多為肺癌、乳腺癌、血液系統惡性腫瘤和中樞神經系統原發性腫瘤,腫瘤細胞侵犯軟腦膜並隨腦脊液循環瀰漫性或多發性種植生長。診斷主要依靠病史、臨床表現、影像學檢查和腦脊液分析,主要治療策略有鞘內或全身化療放射治療、手術治療等姑息性治療,目前新型化療藥物和免疫治療等新療法有望為改善LM的預後帶來新希望。

腦膜轉移瘤病因

膜轉移瘤(DM)
常見原發竈有乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、血液系統惡性腫瘤、神經母細胞瘤和頭頸部癌等。目前認為,腫瘤形成硬腦膜種植的可能機制有顱骨轉移竈或皮層轉移竈直接蔓延、血行播散、通過無瓣膜的椎靜脈系統的(巴特森神經叢)逆行播散和淋巴循環播散等4種。
一般而言,病竈主要位於硬膜外腔、合併顱骨病變者多為顱骨轉移直接蔓延所致,尤其以肺癌、前列腺癌、乳腺癌和尤文肉瘤引起的硬腦膜轉移瘤多見。由皮層轉移竈向外擴展使硬膜受累者較為罕見,幾乎僅見於惡性黑色素瘤。病竈主要位於硬膜下腔、不合併顱骨病變者主要為血行播散所致。前列腺癌的顱骨和硬腦膜轉移發生率高可能與其經過無瓣膜系統的椎靜脈叢(Batson叢)逆行轉移有關。
2.軟腦膜轉移瘤(LM)
LM通常發生在腫瘤病程晚期,常伴其他系統或腦實質的轉移。
實體腫瘤、血液系統惡性腫瘤和顱內原發惡性腫瘤均可發生軟腦膜轉移率,尤以白血病淋巴瘤(如侵襲性非霍奇金淋巴瘤)、多發性骨髓瘤、乳腺癌(特別是過度表達HER2基因者)、肺癌和黑色素瘤的軟腦膜轉移常見。
在顱內原發性惡性腫瘤中,以髓母細胞瘤視網膜母細胞瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤等軟腦膜轉移的風險較高,如髓母細胞瘤軟腦膜轉移高達30%。此外,卵巢內胚層竇瘤,胚胎性腫瘤和絨毛膜癌等非生殖細胞型生殖細胞腫瘤的也有較高的腦膜播散風險。
腫瘤細胞主要通過血源性播散、直接擴散和醫源性播散轉移至軟腦膜。血源性播散為最常見的轉移方式,常伴有腦實質轉移和血腦屏障破壞。位置表淺靠近軟腦膜者及深部靠近腦室者均可直接擴散而累及軟腦膜。此外,某些鼻腔惡性腫瘤晚期可造成顱底破壞並轉移至軟腦膜,還有部分腫瘤沿周圍神經播散至蛛網膜下腔。在切除腦實質轉移瘤時,部分脫落的腫瘤細胞可隨腦脊液播散至軟腦膜,尤以後顱窩軟腦膜轉移瘤常見。
局部軟腦膜轉移竈脫落的腫瘤細胞可通過腦脊液循環進一步種植,從而形成瀰漫性、板塊狀或結節狀的軟腦膜病變,進而轉移至腦實質、顱神經、脊髓和神經根等處。腦脊液播散最常見的部位是腦溝、外側裂、腦池、內聽道、腰大池和和馬尾神經等處。

腦膜轉移瘤臨床表現

膜轉移瘤(DM)
11%~20%的硬腦膜轉移瘤患者不出現無癥狀,僅在放射影像學檢查或在屍體解剖偶然發現。
出現癥狀者多與腦組織受壓迫或侵犯有關,或可因合併硬膜下血腫或液體引起,較少見的是病竈累及硬腦膜靜脈竇致血液迴流受阻引起,主要有:
(1)相鄰腦組織受壓迫或侵犯相關的癥狀  為硬腦膜轉移瘤患者最常見的臨床表現,尤以頭痛和顱神經病變常見,其次為視力障礙、精神狀態改變、偏癱、感覺異常、癲癇步態異常和顱高壓體徵等。頭痛一般對定位有一定幫助;顱神經病變通常提示硬腦膜轉移瘤累及顱底;局部力弱或感覺喪失通常有助於將腫瘤定位於對側半球。
(2)硬腦膜轉移瘤合併硬膜下血腫  以慢性血腫多見,以頭痛、對側肢体力弱和不同程度的意識障礙為主要表現;偶爾可見急性血腫,更為罕見的是出血性內層硬腦膜炎
全身活動性癌症  見於大多數硬腦膜轉移瘤患者,以骨、淋巴結、肝臟和肺受累多見。
2.軟腦膜轉移瘤(LM)
由於軟腦膜轉移瘤以瀰漫性病變為主,其臨床表現缺乏特異性,常為多種神經定位癥狀及體徵並存。一般而言,頭痛、復視肌無力是最常見神經癥狀,而譫妄、動眼神經麻痹和雙側生理反射不對稱是最常見的神經體徵。
根據軟腦膜轉移瘤的位置不同,可將其臨床表現主要:
(1)大腦半球相關癥狀  見於約半數患者,以腦積水高顱壓為主要表現。患者可出現頭痛、噁心和嘔吐,甚至步態不穩、認知障礙、意識不清等癥狀;合併腦實質受累者,還可出現癲癇發作、輕偏癱或其他神經定位體徵。
(2)顱神經受累癥狀  見於約半數患者,以第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ顱神經受累最常見,其次為Ⅶ、Ⅷ顱神經。因此,可出現復視是顱神經受累的主要表現,部分可因視神經受累而表現為急性失明。如腫瘤患者出現漸進性的聽力減退及平衡感喪失則需警惕橋腦小腦角軟腦膜轉移的可能。
(3)脊髓或脊神經根受累癥狀  見於約3/4患者,常出現相應區域的放射性痛、無力、麻木、雙側腱反射不對稱以及二便功能障礙;馬尾神經受累者可出現雙下肢無力,踝反射消失和腸鳴音減弱。
(4)腦膜刺激徵  見於約15%的患者,可表現為頸項強直和Kernig徵陽性。

腦膜轉移瘤影像學特征

移瘤的影像學診斷主要依靠CT掃描和MRI成像。
1.硬腦膜轉移瘤(DM)
(1)CT掃描  局部硬腦膜增厚,呈等密度,增強後可明顯強化;某些患者(特別是原發竈為前列腺癌者)還可出現成骨性或溶骨性破壞;部分患者還可合併硬膜下血腫。CT的優點之一是骨窗像有助於明確骨骼受累情況。
(2)MRI(磁共振成像)  有助於硬腦膜轉移瘤和軟腦膜轉移癌等疾病相鑒別而成為硬腦膜轉移瘤的首選影像學檢查。MRI表現一般可分為3類:①硬腦膜瀰漫增厚型  表現為範圍較廣的、明顯均勻強化的硬腦膜增厚;②硬膜下血腫型  可表現為慢性硬膜下血腫或較為罕見的亞型  “出血性硬腦膜內層炎”,後者表現為沿顱骨內板分佈的、輕微、瀰漫性硬腦膜增厚;③腦膜瘤樣腫塊型。
(3)其他  最常見的受累部位是頂葉和額葉,半數有腦實質受壓和血管源性水腫,2/3可見顱骨受累,約半數有硬膜尾徵,1/3有腦組織受侵。此外,還有少數硬腦膜轉移瘤可累及靜脈竇,出現靜脈竇閉塞的表現。
2.軟腦膜轉移瘤(LM)
(1)增強CT  25%~50%的軟腦膜轉移者可發現腦膜線狀/結節狀強化、腦池梗阻和腦水腫。
(2)MRI  表現為軟腦膜瀰漫性強化;蛛網膜下腔中,特別是腦池及腦裂可見結節狀占位性病變;脊髓受累者可表現為全脊髓或節段性脊髓線狀強化、馬尾神經根線狀或結節狀強化。其中,顱神經的異常增厚強化、馬尾神經的結節狀病竈和腦、脊髓錶面的瀰漫增厚伴強化具有較高的特異性。
(3)腦脊液檢查  腦脊液細胞學檢查找到惡性腫瘤細胞是診斷LM的金標準,腦脊液壓力、細胞計數、蛋白和糖濃度、腫瘤標記物水平(如淋巴系統惡性腫瘤相關的β2微球蛋白、卵巢癌相關的CA125、乳腺癌相關的CA15-3、前列腺癌相關的PSA、絨毛膜癌或乾細胞腫瘤相關的β-hCG、結直腸腫瘤和其他實性腫瘤相關的癌胚抗原(CEA)等)均對診斷有參考價值。
(4)腦脊液循環的放射性核素檢查  可發現常規影像學檢查無法顯示的微小病竈。

腦膜轉移瘤診斷

應詳細詢問患者有無相關腫瘤病史。目前已報道可引起類似腦膜瘤樣腫塊型硬腦膜轉移瘤的原發竈有濾泡狀性甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌、血液系統惡性腫瘤、肺癌等;已報道的可引起硬膜下血腫或積液表現的硬腦膜轉移瘤原發竈有胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。對有上述腫瘤病史者,一旦出現相關的臨床和影像學表現,即應考慮硬腦膜轉移瘤可能。
2.腫瘤標誌物的動態檢測有助於明確原發竈,腦脊液細胞學檢查有助於除外軟腦膜癌病。
3.對無相關腫瘤病史、以硬腦膜轉移瘤為首發癥狀者,由於臨床和影像學表現缺乏特異性,故應以病理檢查作為確診依據。如疑為硬腦膜轉移瘤引起的硬膜下血腫,術中應同時留取引流液送細胞學檢查,對可疑的骨轉移竈亦應取材送檢。
4.一般硬腦膜轉移瘤的診斷應滿足:①MRI和CT等影像學檢查提示為硬腦膜轉移瘤;②有原發癌的組織病理學依據;③腰椎穿刺細胞學檢查示腦脊液中無腫瘤細胞;④切除的硬腦膜轉移瘤與原發癌的組織病理學相符;⑤不合併腦轉移或軟腦膜轉移。

腦膜轉移瘤鑒別診斷


某些孤立性硬腦膜轉移瘤也可表現為顱內軸外、邊界清楚、高密度或等密度、有腦膜尾徵、對比增強的腦膜瘤樣病竈,難以與腦膜瘤相區別。尤其是前列腺癌引起的硬腦膜轉移瘤還可出現骨質增生,術前極易誤診為腦膜瘤。由此可見,磁共振波譜成像、動態敏感-對比增強的灌註加權成像(PWI)、T2灌註成像、彌散加權像、表觀彌散繫數地圖等特殊成像有助於鑒別硬腦膜轉移瘤和腦轉移竈;99m鍀-亞基二膦酸、111銦-奧曲肽腦顯像聯合FDG-PET掃描、11C-蛋氨酸PET-CT對二者的鑒別診斷也有一定價值。
2.單純硬膜下血腫
對於合併硬膜下血腫或硬膜下積液的硬腦膜轉移瘤應與單純硬膜下血腫或積液相鑒別。
3.其他
少數硬腦膜轉移瘤可表現為較罕見的“出血性硬腦膜內層炎”,尚需與軟腦膜癌病相鑒別。一般前者往往表現為輕微的瀰漫性硬腦膜增厚,形似硬膜內面出血,但增強MRI顯示其硬腦膜強化沿顱骨內板分佈而不是沿腦溝回走行,此點可作為與後者鑒別的依據。

腦膜轉移瘤治療

乏硬腦膜轉移瘤的標準治療治療方案,一般可採用手術、放療、化療、聯合治療或支持治療。
1.硬腦膜轉移瘤(DM)
(1)一般認為,對於單發轉移竈、易於到達且邊界清楚,特別是全身病變得到控制或短期內不危及生命者,以手術切除轉移竈為最佳的治療方法;即使患者全身癌症處於進展期,如硬腦膜轉移瘤引起嚴重的癥狀而患者尚可耐受手術,也應嘗試手術切除。腫瘤切除後的硬腦膜缺損可以自體筋膜或人工硬腦膜修補。硬腦膜轉移瘤引起硬膜下血腫者,應及時行血腫清除或鑽孔引流。
(2)放射治療可用於硬腦膜轉移瘤難以切除或範圍廣泛或由於全身疾病進展預期壽命不長的患者。
(3)目前尚無充足證據支持對硬腦膜轉移瘤進行鞘內化療。由於硬腦膜轉移瘤位於血腦屏障之外,避免了血腦屏障對化療藥物通透性的限制,故有可能在全身化療中獲益。加之DM患者常合併需要接受化療的全身活動性癌症,故對適合全身化療的硬腦膜轉移瘤患者應選擇針對原發癌的最佳方案。
(4)即使MRI檢查未發現明顯腦水腫,大劑量地塞米松也常常有助於硬腦膜轉移瘤患者的癥狀緩解。
2.軟腦膜轉移瘤(LM)
鑒於目前尚無法徹底根除蛛網膜下腔內的腫瘤細胞,故LM的治療均為姑息性。治療目的是緩解癥狀,改善和穩定神經功能,延長生存期限。主要方法為手術、放療和化療,應根據患者情況制定個體化治療方案。
(1)手術  由於LM沿蛛網膜下腔廣泛分佈,無法行根治性切除,故主要的手術治療方法有:皮下埋置腦室儲液囊 用於需要反覆鞘內註射化療藥物;腦室-腹腔分流術 用於癥狀明顯、對糖皮質激素治療不敏感的腦積水和高顱壓患者,但有腫瘤向腹腔播散的風險,故常需輔以全身化療。
(2)放療  ①局部放射治療  目的是減輕孤立病竈所致的神經定位癥狀,改善腦脊液循環以利於後續的鞘內化療。患者一旦出現神經功能障礙就應開始局部放射治療,有馬尾神經癥狀者行腰骶部放療,有顱神經病變者行顱底放療。②全腦放射治療  是最常用的放療方法,其急性併發症主要有骨髓抑制、黏膜炎和食管炎;長期併發症包括神經心理障礙和腦白質病等。③全腦全脊髓放射治療  是鞘內化療出現以前治療軟腦膜轉移瘤的首選方案,但由於常引起明顯的骨髓抑制,且患者的耐受性和配合能力較差,故應用受限。
(3)化療
1)鞘內化療  是軟腦膜轉移瘤的最主要治療方式,以甲氨蝶呤、阿糖孢苷和塞替派是最常用的鞘內化療藥,且一般無需根據體重和錶面積調整給藥量。對腦脊液循環正常者,通常予以每周2次、為期4~6周的鞘內化療。
2)全身化療  與鞘內化療聯合應用能明顯延長患者的平均生存期,以能夠穿過正常血腦屏障的脂溶性化療藥(如塞替派)或大劑量應用較為安全的藥物(如甲氨蝶呤或阿糖胞苷)為優先選擇。
3)化療併發症  ①無菌性腦膜炎  主要表現為鞘內藥物註射後數小時後突發頭痛、噁心、嘔吐和發熱,可持續12~72小時,短期口服或鞘內註射類固醇可預防其發生。②遲發性腦白質病變  是化療中最嚴重的併發症,表現為淡漠、記憶喪失,精神狀態改變和共濟失調,可在單純全腦放射治療或單獨鞘內化療後出現。③化療藥的急性全身毒性反應。
(4)免疫治療  如細胞因子(白介素-2和α-干擾素等)鞘內註射、單克隆抗體等。
(5)對症處理  ①糖皮質激素減輕神經水腫以緩解頭痛、神經根痛。②有癲癇發作者可預防性應用抗癲癇藥物。

腦膜轉移瘤預後

膜轉移瘤(DM)
目前的回顧性分析表明,硬腦膜轉移瘤患者的中位總生存期為6個月(範圍1月~7年),主要取決於原發癌的進展情況和硬腦膜轉移瘤的複發(尤其是原位複發)情況,也與原發腫瘤的病理類型和全身進展情況有關。全身癌症得到控制、轉移竈完全切除者的總生存期可達2年以上。
單因素分析表明,患者年齡大、KPS評分低、合併全身性疾病和原發竈為肺癌者無進展生存期和總生存期較短,手術切除和化療者無進展生存期和總生存期較長。
多因素分析顯示,KPS評分低和肺癌者無進展生存期和總生存期較短,手術切除者無進展生存期和總生存期較長,而化療僅改善無進展生存期。
2.軟腦膜轉移瘤(LM)
LM是全身癌症的嚴重併發症,臨床預後不良。未經治療的患者常在1個月內死亡,腫瘤原發竈也對生存期有較大影響。LM的長期緩解率甚低,多數患者因神經系統轉移竈的進展而死亡。