小兒β地中海貧血

小兒β地中海貧血概述

地中海貧血(簡稱地貧)又稱海洋性貧血(thalassemia),它是一組由遺傳性的原因,導致構成血紅蛋白的珠蛋白鏈的合成受到部分或完全抑制而引起的溶血性疾病。地中海貧血中最常見的類型是α地中海貧血和β地中海貧血。β地中海貧血是由於構成血紅蛋白的β珠蛋白基因的基因突變或缺失導致β珠蛋白鏈合成減少或缺乏所引起的一組溶血性貧血。β地中海貧血最多見於東南亞,中東、土耳其、地中海區域,在我國多見於西南和華南一帶,在苗、瑤、黎、壯等少數民族尤為多見,其次是長江以南各地,北方很少見。

小兒β地中海貧血病因

屬常染色體顯性遺傳,β珠蛋白基因位於11號染色體短臂1區2帶,本病除少數幾種為幾個核苷酸缺失外,絕大部分都是點突變(單個核苷酸置換,增加或缺失)所致,全世界已發現100種基因突變類型,我國有20種,突變致β鏈合成部分受抑制者稱“β+地中海貧血”;致β鏈完全受抑制者稱“βo地中海貧血”。βo/βo純合子表現為重型,β+/βo雜合子多表現為中間型,β+/β表現為輕型,由於β珠蛋白基因突變缺失類型繁多,存在多重雜合狀態,以及γ、δ肽鏈代償因素,臨床表現從完全無癥狀的攜帶者到嚴重貧血的重型之間沒有明顯分界。

小兒β地中海貧血臨床表現

根據嚴重程度可分為輕型、中間型及重型三等級。
1.輕型地中海貧血
無貧血癥狀也叫做地貧基因攜帶者。輕型可有輕到中度貧血而無癥狀。感染和妊娠時貧血加重。HbF正常或輕度增加。尋查遺傳基因,父或母為地貧雜合子。
2.中間型地中海貧血
癥狀和體徵介於重型和輕型地貧之間。貧血程度、肝脾腫大、面部改變與骨骼改變均較重型為輕,發病較遲,病程較良性。本病如不治療,多於5歲前死亡。多種不同基因引起的中間型珠蛋白生成障礙性貧血,需依據基因分析和Hb結構分析進行診斷。
3.重型地中海貧血
有嚴重貧血並出現癥狀。臨床多見患兒出生時無癥狀,生後3~6個月內發病者占50%,偶有新生兒期發病者。發病年齡愈早,病情愈重。較早出現嚴重溶血性貧血的相應臨床表現,如進行性貧血,黃疸,伴骨骼改變,首先發生於掌骨,再至長骨、肋骨,最後為顱骨,形成特殊面容(Downs面容):頭大、額部突起、兩顴略高、鼻梁低陷,眼距增寬,眼瞼水腫皮膚斑狀色素沉著。食欲不振,生長髮育停滯,肝脾日漸腫大,以脾大明顯,可達盆腔。X線可見骨質稀疏、骨皮質變薄、髓腔增寬、外板骨小梁條紋清晰呈直立的毛髮樣等,可有病理性骨折。患兒常併發支氣管炎肺炎。併發含鐵血黃素沉著症時因過多的鐵沉著於心肌和其他臟器如肝、胰腺等而引起該臟器損害的相應癥狀,其中最嚴重的是心力衰竭肝纖維化肝衰竭,是導致患兒死亡的重要原因之一。

小兒β地中海貧血檢查

地貧篩查通常包括:紅細胞滲透脆性、血紅蛋白電泳(HbA2、HbF含量)。
地貧基因分析可檢測到絕大多數的地貧異常基因型。目前世界範圍已發現200多種B基因突變類型,中國人中已發現34種,因此B地貧的遺傳缺陷具有高度異質性,但其中5種熱點突變:CD4l/42(一TCTT')、IVS-2-654(C→T)、CDl7(A→T)、TATA box28(A→G)和CD71/72(+A),約占突變類型的90%。
其他檢查:血漿及紅細胞內維生素E含量顯著下降,與病情呈正相關;超氧陰離子自由基增加。常規做X線,B超,心電圖等檢查。骨骼X線檢查,可見骨髓腔增寬,皮質變薄和骨質疏鬆,顱骨的內外板變薄,板障加寬和短髮樣骨刺形成。

小兒β地中海貧血診斷

根據臨床表現和血液檢查特別是HbA2、HbF含量增高及家系調查可確診,有條件者可進一步作肽鏈分析或基因診斷。

小兒β地中海貧血鑒別診斷

1.缺鐵性貧血
需註意與發生於嬰兒期重症缺鐵性貧血區別。
2.血紅蛋白E病
HbE/β海洋性貧血綜合徵與本病相似,但前者Hb電泳可見HbE>30%。
3.紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6PD)缺乏
紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6PD)缺乏所致的先天性非球形細胞性溶血性貧血(CNSHA)重型者與重型β海洋性貧血臨床表現相似,但前者感染及氧化性藥物可加重貧血,紅細胞Heinz小體陽性,HbF含量正常可鑒別。

小兒β地中海貧血併發症

可併發黃疸,肝脾腫大,膽石,可併發溶血危象,水腫腹水,貧血,骨骼改變,生長髮育停滯,常併發支氣管炎或肺炎,併發含鐵血黃素沉著症,造成臟器損害,併發心力衰竭,肝纖維化,肝衰竭等。

小兒β地中海貧血治療

1.治療原則
輕型地中海貧血不需治療;中間型β地中海貧血應避免感染和用過氧化性藥物,中度貧血伴脾腫大者可做切脾手術,中間型β地中海貧血一般不輸血,但遇感染、應激、手術等情況下,可適當予濃縮紅細胞輸註;重型β地中海貧血,高量輸血聯合除鐵治療是基本的治療措施;造血乾細胞移植(包括骨髓,外周血,臍血)是根治本病的惟一臨床方法,有條件者應爭取儘早移植。
2.輸血療法
輸血目的在於維持血紅蛋白濃度接近正常水平,保障機體攜氧能力,抑制自身骨髓產生的缺陷紅細胞。
(1)輸血計劃:研究表明維持Hb>90~105g/L才能基本保證患兒正常生長髮育,允許正常的日常活動,抑制骨髓及髓外造血,並將鐵負荷控制在最低限度。已經確診為重型B地貧患兒,推薦:①Hb<90g/L時啟動輸血計劃;②每2~5周輸血一次,每次輸濃縮紅細胞0.5~1單位/10kg(我國將200ml全血中提取的濃縮紅細胞定義為l單位),每次輸血時間大於3~4小時;③輸血後Hb維持在90~140g/L。
(2)選擇血液製品的原則:①應選擇ABO及Rh(D)血型相同的紅細胞製品,有條件時還可選擇與抗原C、E及Kell相匹配的紅細胞製品;②推薦使用去除白細胞的濃縮紅細胞製品;③對有嚴重過敏反應者應選擇洗滌紅細胞;④避免應用親屬的血液。
3.去鐵治療
(1)鐵負荷評估:檢測血清鐵蛋白是反映機體鐵負荷狀況最簡單實用的方法。血清鐵蛋白升高提示鐵負荷增加,但需排除感染、肝炎或肝損害。而血清鐵蛋白降低提示鐵負荷減少,同時也需排除患兒維生素C缺乏所致。建議每3~6個月動態檢測一次。肝穿刺活檢後通過原子吸收光譜學測定肝鐵濃度(LIC)是評價機體鐵負荷狀況的金標準;該檢測方法敏感性及特異性均高,同時還可進行肝組織病理學分析,但為創傷性檢查。造血乾細胞移植前及年齡大於10歲者建議檢測LIC。有研究報道應用超導量子干涉設備(SQUID)進行肝臟鐵負荷評估,也有報道採用核磁共振(MRI)技術進行心臟鐵負荷評估,兩者均具有無創性及快速性等優點,但需標準化。
(2)開始去鐵治療的時機和監測:輸血次數≥10~20次,或血清鐵蛋白>1000μg/L。去鐵治療後每3~6個月監測血清鐵蛋白,當血清鐵蛋白<1000μg/L可暫停使用鐵螯合劑。目前臨床廣泛使用的是註射給藥的去鐵胺(得斯芬),也有新型的口服給藥的地拉羅司(恩瑞格)。
4. 脾切除
脾切除指徵:
(1)依賴輸血量明顯增多。如維持Hb>90~105g/L,每年紅細胞輸註量>200ml/kg者;此外還需評估鐵負荷,對有效去鐵治療的患兒,儘管輸血量增加,脾切除也暫不考慮,而對於經過規則的去鐵治療而鐵負荷仍增加的患兒可考慮脾切除。
(2)脾功能亢進者,患兒出現紅細胞破壞增加,持續的白細胞減少或血小板減少,臨床上出現反覆感染或出血。
(3)脾臟增大並有伴隨癥狀者,如患兒出現明顯左上腹疼痛或易飽感,巨脾引起壓迫及脾破裂等可能。
(4)年齡至少在5歲或以上,5歲以下進行脾切除會增加嚴重敗血症發生的風險。全脾切除的外科手術有開腹的方法和腹腔鏡的方法兩種。脾栓塞技術是比全脾切除及部分脾切除損害性更小的手術,其臨床療效仍有待進一步研究。致死性脾切除後感染(overwhelminGPostspleneetomyinfection,OPSI)是手術的嚴重併發症,需加強抗感染治療。
5.造血乾細胞移植(HSCT)
造血乾細胞移植(HSCT)是目前臨床治愈重型B地貧的惟一方法。血緣相關供者的HSCT尤其是骨髓移植已經歷經30年的考驗,其臨床療效肯定;非血緣相關供者的HSCT實際臨床應用時間尚短,屬探索性的治療。根據乾細胞來源分為骨髓移植(BMT)、外周血乾細胞移植(PBSCT)和臍血移植(UCBT)。
6.基因治療
從分子水平上糾正致病基因的表達,即基因治療,其途徑有兩個。
(1)將正常的β珠蛋白的基因導入患者的造血乾細胞,以糾正β地貧的遺傳缺陷。
(2)採用某些藥物調節珠蛋白基因的表達。尚在實驗室階段。

小兒β地中海貧血預後

β-地中海貧血重型併發症常是導致患兒死亡的重要原因,如不治療,多於5歲前死亡。中間型和輕型地中海貧血正確處理可長期存活。

小兒β地中海貧血預防

積極開展優生優育工作,以減少/控制“地中海貧血”基因的遺傳。
1.在我國地貧高發地區應推廣專項婚前檢查,婚前地中海貧血篩查,避免輕型地中海貧血患者聯姻,可明顯降低重型/中間型地貧患者出生的機會。
2.推廣產前診斷技術,如夫婦雙方均為β地貧基因攜帶者(β地貧雜合子),可於妊娠第8~12孕周吸取絨毛,妊娠第16~20孕周抽羊水分離脫落細胞,妊娠第20孕周後抽取臍帶血,或者採集孕婦外周血獲得胎兒DNA對高危胎兒進行產前診斷,重型患兒應及時終止妊娠。