卵巢早衰

卵巢早衰概述

卵巢早衰(POF)是指卵巢功能衰竭所導致的40歲之前即閉經的現象。特點是原發或繼發閉經伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低,並伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀如:潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。婦女的平均自然絕經年齡為50~52歲,絕經年齡存在著種族和地區分佈的差異,但其絕對值相差不大。Coulam等總結1858例婦女的自然閉經情況,小於40歲的POF發生率為1%,小於30歲的POF發生率為1‰。原發閉經中POF占10%~28%,繼發閉經中POF占4%~18%。徐苓等發現北京地區婦女POF發生率為1.8%。由此可見,POF在臨床上並不少見。

卵巢早衰病因

POF是一種有多種病因的綜合徵,在大部分的病例中病因還不明確。
目前POF病因從臨床上主要分為以下幾個方面,各個病因都可從以上某個方面減少卵巢內卵泡池的儲備或引起卵泡功能失調而導致POF。
1.遺傳因素
通過對家族史的仔細分析,家族性POF的發病率在不同的人群中報道分別為4%~31%,可見遺傳因素在POF中占主要地位。X染色體的異常一直被公認為是引起POF的主要病因,隨著分子生物學的進展,研究者們在常染色體上也發現了越來越多的與POF相關的候選基因。
2.免疫因素
自20世紀50年代開始,研究者發現9%~40%的POF患者合併其他內分泌腺體或系統的自身免疫性疾病,如自身免疫性甲狀腺炎系統性紅斑狼瘡重症肌無力狀旁腺功能減退、類風濕性關節炎特發性血小板減少性紫癜糖尿病等。POF患者常合併2種或以上的自身免疫性疾病,所有伴隨POF的自身免疫疾病中,甲狀腺疾病是最常見原因,12%~33%的POF患者能被檢測出患有甲狀腺疾病。18%的POF患者中,家族中存在遺傳的甲狀腺疾病,第二常見的是多腺體自身免疫疾病(PAGD,Addison病合併內分泌系統功能障礙),在PGADⅠ型中,POF發病率為17%~50%,PGADⅡ型中,POF的發生率為3.6%~7%,PGADⅡ型中包括自身免疫性Addison病、甲狀腺自身免疫和胰島素依賴型糖尿病,還有其他如白斑、禿頂、慢性萎縮性胃炎惡性貧血等,這些綜合徵自然病程變化多端,在發病前後都有可能出現POF的癥狀,如Addison病,POF通常比腎上腺癥狀要提早發生。

卵巢早衰臨床表現

1.閉經分為原發閉經和繼發閉經,繼發閉經發生在40歲之前。通過對大樣本的POF患者的調查發現閉經之前並沒有特征性的月經異常的先兆。有的人是在規律的月經後突然閉經,有的是停避孕藥分娩以後閉經,有的則在閉經之前表現為月經周期及經期的紊亂。
2.不孕部分患者因不孕就診而發現卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就診和苦惱的主要原因。有原發不孕和繼發不孕,所以建議有卵巢早衰家族史者應儘早計劃懷孕。
3.低雌激素癥狀原發閉經者低雌激素癥狀(潮熱和/或性交困難等)少見(22.2%),如果有也大多與既往用過雌激素替代治療有關,繼發閉經者低雌激素癥狀常見(85.6%)。這與低雌激素癥狀是由雌激素撤退引起的理論相一致。這些低雌激素癥狀還包括萎縮性陰道炎尿頻尿痛等萎縮性尿道炎
4.伴發的自身免疫性疾病的表現如Addison病、甲狀腺疾病、糖尿病、紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、白癜風和克隆病等。另外還有腎上腺功能不全的隱匿癥狀,如近期體重的減輕、食欲減退、不明確的腹部疼痛、衰弱、皮膚色素沉著加重和嗜鹽。

卵巢早衰檢查

1.病史
卵巢手術史、腫瘤的放化療史是引起卵巢衰竭的醫源性因素。病毒感染史也是引起卵巢衰竭的少見的原因之一,特別是流行性腮腺炎和AIDS病史。由於POF與自身免疫的相關性,所以需詢問家族或本人有無自身免疫性疾病史,如Addison病、甲狀腺疾病、糖尿病、紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、白癜風和克隆病等。
2.體檢
Turner綜合徵有身矮、軀體畸形及性幼稚的三大典型表現。其他與POF伴發的少見的綜合徵或自身免疫性疾病有各自的特征性的體檢結果,在此不詳述。特發性POF的體徵不多。第二性征發育不全在原發閉經者多見(88.9%),在繼發閉經者少見(8.2%)。盆腔檢查可發現外陰萎縮、陰道萎縮、黏膜蒼白、變薄、點狀充血出血等萎縮性性陰道炎和偏小的子宮,但多數POF患者能間斷地產生足夠的雌激素來維持正常的陰道黏膜。
3.陰道B超檢查
可見偏小的子宮和雙側明顯萎縮的卵巢。有報道通過陰道B超可發現41%~60%的患者的卵巢中有卵泡樣結構,通過活檢證實這些是過早黃素化的卵泡,沒有正常的功能,是卵巢功能減退卵泡衰竭的結果。另外,由於始基卵泡太小B超檢測不到,所以B超也不能幫助診斷卵泡型POF(卵巢抵抗綜合徵)或非卵泡型POF。
4.血激素水平
血FSH持續在40IU/L以上,E2常低於100pmol/L,P低於2nmol/L。Elias等測定首次就診的卵巢早衰患者的血雄激素水平後發現,POF患者的血睾丸酮和硫酸脫氫表雄酮水平與同年齡婦女近似,雄烯二酮水平低於正常同齡婦女。
若伴有甲狀腺或腎上腺的自身免疫性疾病並引起其功能低下,則皮質醇、T3、FT3、T4、FT4水平低下,ACTH及TSH水平升高。
5.腹腔鏡檢查
卵巢體積縮小,很難看見發育中卵泡和排卵孔,無黃體形成,子宮體積縮小。卵巢活檢對診斷卵巢炎或確定卵泡型或無卵泡型POF並沒有太大意義,因為有報道卵巢活檢顯示無卵泡時仍有妊娠發生的可能,可見卵巢活檢的片面性。因此,多數學者不主張應用卵巢活檢來進行卵巢早衰的病因診斷及病情評估。

卵巢早衰診斷

1967年,Moraes-Reuhsen提出凡40歲前出現閉經、圍絕經期癥候群或絕經期癥狀,低雌激素血症和高促性腺激素血症,可診斷為卵巢早衰。1973年Goldenberg提出血FSH³40IU/L即為高促性腺激素血症。但此後多個研究證實以單次FSH>40IU/L作為卵泡衰竭的證據是錯誤的。所以目前全世界公認的卵巢早衰的診斷標準為:⑴年齡<40歲。⑵閉經時間≥6個月。⑶兩次(間隔1個月以上)血FSH>40mIU/ml。因此,卵巢早衰的診斷不難,更主要的是盡可能的明確引起卵巢早衰的病因,以指導臨床治療。

卵巢早衰治療

1.雌孕激素替代治療(HRT)
雌孕激素替代治療對於年輕的POF患者來說是非常重要的,即可以緩解低雌激素癥狀及泌尿生殖道萎縮(為贈卵胚胎移植作准備),又可以預防遠期併發症(骨質疏鬆、老年性痴獃症等)、結腸癌的風險降低37%。但長期HRT也有一定的風險,如子宮內膜癌乳腺癌的發生,但研究表明孕激素每月應用時間大於10天的雌孕激素替代治療可使子宮內膜癌的風險幾乎降至零,而乳腺癌的風險略有增加,但死亡率不增高。通常採用雌、孕激素序貫聯合方案。在應用HRT之前,應進行個體化的利弊權衡,併進行必要的監測和隨訪。
2.預防骨質疏鬆
除HRT外,每天保證1200mg的鈣的攝入。VitD400~800IU/天,進行必要的體育鍛煉,如走路、瑜珈或太極等。
3.促排卵治療
文獻有很多關於對POF患者促排卵的成功經驗的報道,治療前篩選病人的條件大多是閉經時間短、血FSH水平不太高、臨床判斷為卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制內源性促性腺激素(主要是FSH)至較低水平(<20IU/L)後,予足量hMG/hCG促排卵同時B超監測,要求hMG用量大、持續時間長。降調節能使促排卵成功的理論依據是降調節後內源性FSH水平降低,顆粒細胞錶面FSH受體增多,增加了卵巢的敏感性。
4.免疫治療
因免疫因素是卵巢早衰的一個肯定病因,所以對有免疫因素證據的這部分卵巢早衰患者進行免疫抑制治療是有效的。有多個免疫抑制治療發生妊娠的報道。到目前為止,還沒有明確的方法鑒定免疫因素在POF中的作用,也沒有明確的免疫治療的指徵和規範的用藥方案,而免疫抑制治療可引起嚴重副作用,所以臨床上並不推薦盲目應用免疫抑製劑治療POF。
5.DHEA治療
DHEA50%由腎上腺皮質網狀帶分泌,20%由卵巢分泌,30%由外周DHEAS轉化而來,體內每天產生6~8mg,血濃度為3~35nmol/L,其水平隨年齡增長而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮雌二醇的重要物質,DHEA的含量高低影響這些激素的水平。
6.贈卵胚胎移植術
1984年Lutjen等報道了世界第一例卵巢早衰卵母細胞贈送獲得成活新生兒,為POF患者提供了獲得生育的途徑。到目前為止,贈卵胚胎移植對POF患者來說仍是獲得妊娠的最有效的治療。
7.卵巢移植
2004年10月DonnezJ等首次報道一例人卵巢組織凍存後自體移植使卵巢功能恢復並分娩活胎。隨後幾年有多個卵巢凍存和移植成功並妊娠分娩的報道。
參考資料:
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