苯丙酮尿症

苯丙酮尿症概述

症(PKU)是一種常見的氨基酸代謝病,是由於苯丙氨酸(PA)代謝途徑中的酶缺陷,使得苯丙氨酸不能轉變成為酪氨酸,導致苯丙氨酸及其酮酸蓄積,並從尿中大量排出。本病在遺傳性氨基酸代謝缺陷疾病中比較常見,其遺傳方式為常染色體隱性遺傳。臨床表現不均一,主要臨床特征為智力低下、精神神經癥狀、濕疹皮膚抓痕徵及色素脫失和鼠氣味等、腦電圖異常。如果能得到早期診斷和早期治療,則前述臨床表現可不發生,智力正常,腦電圖異常也可得到恢復。

苯丙酮尿症病因

是人體必需的氨基酸之一。正常人每日需要的攝入量約為200~500毫克,其中1/3供合成蛋白,2/3則通過肝細胞中苯丙氨酸羥化酶(PAH)的轉化為酪氨酸,以合成甲狀腺素腎上腺素和黑色素等。苯丙氨酸轉化為酪氨酸的過程中,除需PAH外,還必須有四氫生物蝶呤(BH4)作為輔酶參與。基因突變有可能造成相關酶的活性缺陷,致使苯丙氨酸發生異常累積。

苯丙酮尿症臨床表現

發育遲緩
除軀體生長髮育遲緩外,主要表現在智力發育遲緩。表現在智商低於同齡正常兒,生後4~9個月即可出現。重型者智商低於50,語言發育障礙尤為明顯,這些表現提示大腦發育障礙。
2.神經精神表現
由於有腦萎縮而有小腦畸形,反覆發作的抽搐,但隨年齡增大而減輕。肌張力增高,反射亢進。常有興奮不安、多動和異常行為。
3.皮膚毛髮表現
皮膚常乾燥,易有濕疹和皮膚劃痕症。由於酪氨酸酶受抑,使黑色素合成減少,故患兒毛髮色淡而呈棕色。
4.其他
由於苯丙氨酸羥化酶缺乏,苯丙氨酸從另一通路產生苯乳酸和苯乙酸增多,從汗液和尿中排出而有霉臭味(或鼠氣味)。

苯丙酮尿症檢查

兒期篩查
新生兒喂奶3日後,採集足跟末梢血,吸收再生厚濾紙上,晾乾後郵寄到篩查中心,採用Guthrie細菌生長抑制試驗半定量測定,其原理是苯丙氨酸能促進已被抑制的枯草桿菌重新生長,以生長圈的範圍測定血中苯病氨酸的含量,亦可在苯丙氨酸脫氫酶的作用下進行比色定量測定,其假陽性率較低。當苯丙氨酸含 量>0.24mmol/L(4mg/dl)即兩倍於正常參考值時,應複查或採靜脈血定量測定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸濃度為0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dl)而無患兒血漿苯丙氨酸可高達1.2mmol/L(20mg/dl)以上,且血中酪氨酸正常或稍低。
2.尿三氯化鐵試驗
用於較大嬰兒和兒童的篩查。將三氯化鐵滴入尿液,如立即出現綠色反應,則為陽性,表明尿中苯丙氨酸濃度增高。此外,二硝基苯肼試驗也可以測尿中苯丙氨酸,黃色沉澱為陽性。
3.血漿氨基酸分析和尿液有機酸分析
可為本病提供生化診斷依據,同時,也可鑒別其他的氨基酸、有機酸代謝病。
4.尿蝶呤分析
應用高壓液相層析測定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量,用以鑒別各型PKU。典型PKU患兒尿中蝶呤總排出量增高,新蝶呤與生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患兒蝶呤總排出量增加,四氫生物蝶呤減少,6-PTS缺乏的患兒則新蝶呤排出量增加,其與生物蝶呤的比值增高,GTP-CH缺乏的患兒其蝶呤總排出量減少。
5.酶學診斷
PAH僅存在於肝細胞,需經肝活檢測定,不適用於臨床診斷。其他3種酶的活性可採用外周血中紅、白細胞或皮膚成纖維細胞測定。
6.DNA分析
近年來廣泛用於PKU診斷,雜合子檢出的產前診斷。但由於基因的多態性,分析結果務須謹慎。
7.其他輔助檢查
(1)腦電圖(EEG)  主要是棘慢波,偶見高波幅節律紊亂。EEG隨訪研究顯示,隨年齡增長,EEG異常表現逐漸增多,至12歲後EEG異常才逐漸減少。
(2)產前檢查  由於絨毛及羊水細胞測不出苯丙氨酸羥化酶活性,所以產前診斷問題長期不能解決。目前我國已鑒定出25種中國人PKU致病基因突變型,約占我國苯丙氨酸羥化酶突變基因的80%,已成功用於PKU患者家系突變檢測和產前診斷。
(3)X線檢查  可見小頭畸形,CT和MRI可發現瀰漫性腦皮質萎縮等非特異性改變。

苯丙酮尿症診斷

患兒的嚴重智能遲滯和皮膚、毛髮特征,應該懷疑有苯酮尿症的可能。如果患者尿液對三氯化鐵或DNPH試驗都出現陽性反應(黃色或灰黃色渾濁沉澱),即有助於診斷。
2.但在智能發育遲滯的兒童中,尿中出現陽性反應者很多,如楓糖尿症、高苯丙氨酸血症、酪氨酸增多症、組氨酸血症或多種有機酸代謝病等。而且有些兒童在服用某種藥物後也可出現類似的陽性反應,最常見的例如水楊酸鹽類、苯噻嗪類、異煙肼、對氨基水楊酸鹽(PAS)和高濃度的腎上腺素等。最好是用液相色譜法同時測定血中苯丙氨酸含量以協助確診。
3.如在大量的兒童群中進行篩查,可採用細菌抑制試驗法(Guthrie,1963)。由於診斷的及時性與治療的效果密切相關,因此對新生兒的篩查可抓住最好的治療時機。在幼兒以後,則根據尿篩查陽性,血苯丙氨酸濃度在1mmol/L以上,酪氨酸正常或稍低,並且沒有蝶呤代謝異常者,才能診斷為PKU。

苯丙酮尿症鑒別診斷

輔因子缺乏引起的PKU患者均有高苯丙氨酸血症,但有高苯丙氨酸血症者不一定引起PKU,故PKU應與其他高苯丙氨酸血症者進行鑒別。

苯丙酮尿症治療

明確,應儘早給予積極治療,主要是飲食療法。開始治療的年齡愈小,效果愈好。
1.低苯丙氨酸飲食
主要適用於典型PKU以及血苯丙氨酸持續高於1.22mmol/L(20mg/dl)的患者。由於苯丙氨酸是合成蛋白質的必需氨基酸,完全缺乏時亦可導致神經系統損害,因此對嬰兒可喂給特製的低苯丙氨酸奶粉,到幼兒期添加輔食時應以澱粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主。苯丙氨酸需要量,2個月以內約需 50~70mg/(kg•d),3~6個月約40mg/(kg•d),2歲約為25~30mg/(kg•d),4歲以上約10~30mg /(kg•d),以能維持血中苯丙氨酸濃度在0.12~0.6mmol/L(2~10mg/dl)為宜。飲食控制至少需持續到青春期以後。
飲食治療的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24~0.6mmol/L,患兒可以在低苯丙氨酸食品喂養的基礎上,輔以母乳和牛奶。每100毫升母乳含苯丙氨酸 約40mg,每30ml牛乳含50mg。限制苯丙氨酸攝入的特製食品價貴,操作起來有一定困難。至於飲食中限制苯丙氨酸攝入的飲食治療,到何時可停止,迄今尚無統一意見,一般認為要堅持10年。在限制苯丙氨酸攝入飲食治療的同時,聯合補充酪氨酸或用補充酪氨酸取代飲食。飲食中補充酪氨酸可以使毛髮色素脫失恢復正常,但對智力進步無作用。在限制苯丙氨酸攝入的飲食治療過程中,應密切觀察患兒的生長髮育營養狀況,及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他營養缺乏,可出現腹瀉貧血(大細胞性)、低血糖低蛋白血症和煙酸缺乏樣皮疹等。
2.BH4、5-羥色胺和L-DOPA
主要用於BH4缺乏型PKU,除飲食控制外,需給予此類藥物。

苯丙酮尿症預防

結婚。開展新生兒篩查,以早期發現,儘早治療。對有本病家族史孕婦,必須採用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法,對其胎兒進行產前診斷。