硬皮病

硬皮病概述

硬皮病是一種以皮膚炎性、變性、增厚和纖維化進而硬化和萎縮為特征的結締組織病,此病可以引起多系統損害。其中系統性硬化除皮膚、滑膜、指(趾)動脈出現退行性病變外,消化道、肺、心臟和腎等內臟器官也可受累。

硬皮病病因

硬皮病的病因仍不明確,可能在遺傳、環境因素(病毒感染、化學物質如硅等)、女性激素、細胞及體液免疫異常等因素作用下,成纖維細胞合成並分泌膠原增加,導致皮膚和內髒的纖維化。化學物質或病毒感染是影響疾病易感性的環境因素。工作中常暴露於二氧化硅的人群患此病相對危險性增高。

硬皮病臨床表現

系統性硬化是一種慢性多系統疾病。初發癥狀往往是非特異性的,包括雷諾現象乏力、肌肉骨骼痛,這些癥狀持續幾周或幾個月後才出現其他指徵。具有特異性的硬皮病早期臨床表現是皮膚腫脹增厚,開始於手指和手。隨後出現多種多樣的表現,主要在皮膚、肺、心臟、消化道或腎臟。無雷諾現象的病人中,腎臟受累的危險性增加。
根據皮膚受侵犯的程度,硬皮病可以分為幾種亞型:①局限性硬皮病的患者僅遠端肢体皮膚增厚,軀幹不受侵犯。CREST綜合徵包括:鈣質沉積、雷諾現象、食管功能障礙、指端硬化和毛細血管擴張,歸屬於局限性硬皮病範疇。②瀰漫性硬皮病患者表現為肢体遠端及近端和/或軀幹皮膚增厚。
1.雷諾現象
患者在受涼或緊張時突然手足發冷、指(趾)端顏色蒼白,繼而變紫。外界刺激結束後10~15分鐘,血管痙攣恢復,指(趾)端顏色變為正常,呈紅色或斑點樣雜色,此種改變稱發作性血管痙攣(雷諾現象)。鼻尖、舌尖、口唇和耳垂等肢端部位也可出現寒冷誘發的蒼白。
2.皮膚
在疾病的早期(水腫期),皮膚顯示輕度紅腫,部分病人有紅斑、瘙癢和水腫,早期手指水腫期可持續很久,皮膚的改變停止在上肢遠端,也可以蔓延至前臂、前胸、腹、背和顏面部。在瀰漫性硬皮病,皮膚廣泛硬化伴色素加深或減退,使皮膚像撒了鹽和胡椒粉一樣。
隨著病情的進展,皮膚繃緊發亮,正常的皺紋和皮膚皺襞消失,面部皮膚菲薄,獃板無表情。口唇薄而緊縮,張口受限,全身性黑色素同時出現,有些病例甚至更早。手指、臉、口唇、舌和前臂等部位可出現斑片狀毛細血管擴張及皮下鈣化,以手指尖最為常見,從小斑點至大的團塊,大小不等覆蓋分佈在膝、肘或其他最突出部位。CREST綜合徵的病人,其鈣質沉著及毛細血管擴張往往更為明顯。
當硬皮病進展到硬化期時,皮膚更加增厚,皮膚的乾燥引起皮膚瘙癢,這一階段呈進行性發展,持續 1~3年或更長,最後炎症和纖維化停止,進入萎縮期,皮膚萎縮變薄,纖維化的組織緊貼於皮下組織,不易用手捏起。屈曲攣縮的部位可出現骨性潰瘍,如接近指(趾)關節處。萎縮後期,有些部位的皮膚漸漸軟化,可恢復到正常皮膚,特別是軀幹和四肢近端的皮膚。
3.肌肉與骨骼
非特異性的肌肉、骨骼癥狀如關節痛肌痛是硬皮病最早的表現。有時也會有癥狀明顯的關節炎,但關節處的疼痛和僵硬感總是較客觀上的炎症指徵嚴重。患者的肌肉萎縮是由失用引起的,這是由於皮膚、關節和肌鍵受累引起關節活動受限的結果。
4.肺
硬皮病中普遍存在肺功能的受損,但臨床癥狀往往不十分顯著,直到疾病晚期,肺的受累可以成為患者致死的原因。常見的臨床癥狀是勞累後氣短(運動性呼吸困難),勞累後乾咳,一般不引起胸痛。硬皮病患者的胸痛往往是由於肌肉炎症、反流性食管炎胸膜炎心包炎所致。由纖維化肺泡炎進展為肺間質纖維化或血管內膜纖維化,以及平滑肌增生造成的肺血管病變都會損傷肺的換氣功能。
5.胃腸道
患者可以出現口裂縮小、黏膜乾燥、牙周疾病引起咀嚼困難、牙齒脫落和營養不良反酸、燒心、胸骨後燒灼感是硬皮病中最常見的癥狀。反流性食管炎持續不愈可導致出血、潰瘍、狹窄和Barrett食管,後者容易轉變為食管癌。併發反流性食管炎的原因是與食管黏膜下和肌層過多的膠原纖維沉積和纖維化而致食管蠕動功能障礙、下食管括約肌壓力降低、胃排空能力下降等因素有關。胃的排空時間延長後,除可以加重胃食管反流外,還可以導致患者出現上腹脹噯氣等消化不良癥狀。
小腸蠕動減弱可能無癥狀,也可能引起嚴重的慢性假性腸梗阻,表現嚴重的腹脹、腹痛嘔吐。硬皮病也可累及大腸和直腸。大腸壁肌肉萎縮常引起橫結腸和降結腸出現無癥狀性廣口憩室,這是硬皮病特異性的損害。結腸運動減弱可以引起頑固性便秘。直腸括約肌的纖維化可引起難以剋服的大便失禁直腸脫垂
6.心臟
在病程的晚期時才發現,大部分患者有左心功能不全的跡象,可出現勞累後呼吸困難、心悸,偶有胸痛。心髒的病理檢查和敏感性診斷試驗說明心肌、心肌血管和心包均可受累,心肌病的表現有頑固性充血性心力衰竭,各種房性與室性心律不齊。任何心臟病的癥狀都是預後不良的指徵。透壁性的斑片狀心肌纖維化是SSc的特征,它決定著心臟病變的性質和嚴重程度。30%~40%的SSc病人通過超聲心動檢查可發現心包積液,但明顯的心包積液不常見。大量心包積液是預後差的指徵,但很少發生心包填塞。心電圖上常見心臟傳導系統損傷和無癥狀的心律失常
7.腎臟
硬皮病常伴有腎臟受累。硬皮病性腎危象是瀰漫性硬皮病的一個主要死亡原因。腎病性高血壓和/或急進性腎衰比較常見。80%的腎危象發生於病初4~5年內,常常發生於血壓高於150/90mmHg的瀰漫性硬皮病患者,無預兆即可發生惡性高血壓,並有高血壓腦病
8.其他表現
50%的SSc病人常有抑鬱的表現,主要是對治療反應的抑鬱。性功能減退也比較常見,器質性神經血管性疾病常可造成男性患者的陽痿。大多數患者合併有乾燥綜合徵腕管綜合徵引起的神經病變,繼發於狀腺纖維化或自身免疫性甲狀腺炎橋本甲狀腺炎)所引起的甲狀腺功能減退也是硬皮病常遇到的臨床問題。併發肝臟疾病原發性膽汁性肝硬化,尤其容易發生在女性CREST綜合徵患者。

硬皮病檢查

硬皮病的輔助檢查主要有實驗室檢查與影像學檢查。
1.血紅蛋白可減低,蛋白尿提示腎損傷血沉增快,血清球蛋白增高,類風濕因子可呈低滴度陽性。
2.約90%的硬皮病患者ANA陽性,多為斑點型或核仁型,抗著絲點抗體多為陽性。抗Scl-70抗體為SSc特異性抗體,但陽性率低(20%~30%陽性)。抗ds-DNA抗體極罕見。
3.雙手X線可有不規則的骨侵蝕,關節間隙變窄,少數硬皮病病人有末節指骨吸收,常伴有軟組織萎縮和皮下鈣質沉著,偶爾有中節指骨的完全溶解。
4.食管鋇餐檢查早期即可發現食管下端1/2或2/3輕度擴張,蠕動減弱。胸部X線檢查早期示下肺紋理增厚,典型者下2/3肺野有大量線形和/或細小結節或線形結節樣網狀陰影,嚴重時呈“蜂窩肺”。

硬皮病診斷

診斷標準1980年Masi等提出:
1.主要標準
近端硬皮病,即指(趾)端至掌指(趾)關節近端皮膚對稱性增厚,發緊和硬化。這類變化可累及整個肢体,面部,頸及軀幹(胸和腹部)。
2.次要標準
(1)手指硬皮病,以上皮膚病變僅限於手指。
(2)指尖凹陷性瘢痕或指腹組織消失。
(3)雙側肺間質纖維化。胸片顯示雙側肺基底部網狀的線形或結節狀陰影,可呈“蜂窩肺”外觀。
符合主要標準或兩項以上(含兩項)次要標準者,可診斷為硬皮病,各種亞型還要細分。符合CREST綜合徵臨床表現中3條或3條以上者及抗著絲點抗體陽性,可確認CREST綜合徵。

硬皮病治療

戒煙、避免受涼、註意全身保暖及生物反饋性鍛煉對預防雷諾現象有效;癥狀嚴重或合併指端潰瘍時應使用血管擴張劑。
1.治療原則
早期診斷、早期治療,有利於防止疾病進展,原則是擴血管、抗纖維化、免疫抑制與免疫調節,但無特效藥物。
2.改善病情的藥物
(1)針對血管及改善微循環的藥物  包括改變血小板功能的阿司匹林、潘生丁等,Ketanzerin是一種組胺拮抗劑,能減少雷諾現象發作的頻率並減輕其嚴重程度,能改善指端潰瘍的預後,但該藥對皮膚增厚或內臟器官損傷的改善無效。鈣通道阻滯劑尼群地平是有效的血管擴張劑。血管緊張素轉換酶抑製劑如琉甲丙脯酸、依那普利可有效控制高血壓及早期腎功能不全。改善微循環的藥物還有丹參及低分子右旋糖酐註射液對皮膚硬化關節僵硬及疼痛有一定的作用。
(2)糖皮質激素免疫抑製劑  潑尼松用藥一個月後減量,以維持。甲氨蝶呤和環孢素A (CsA)在少數人試用中有一定療效,青黴胺是一種免疫調節劑,對抑制皮膚硬化及內臟損害有一定作用。對於肺間質病變患者,用糖皮質激素和CTX可以改變病情,雷公藤多苷和大環內醋類藥,如羅紅黴素可以減輕癥狀。靜脈應用前列腺素能增加原發性肺動脈高壓患者的存活率。
腎危象是硬皮病最可怕的內臟合併症,最常見的後果是腎衰竭。ACE I或ARB類降壓藥物能逆轉嚴重的高血壓、腎性貧血並控制高血壓。血液透析和腎臟透析療法的改進也給腎危象帶來了希望,腎臟移殖使得生存率提高。

硬皮病預後

硬皮病的自然病程變化很大,很多病人的手指呈進行性硬化,屈曲攣縮而致殘,幾乎所有病人最終均有內臟受累。發病初期已有腎臟、心和肺受累表現者,提示預後不佳。肺動脈高壓和腸吸收不良為局限性硬皮病患者常見的死亡原因。