遺傳性共濟失調

遺傳性共濟失調概述

遺傳性共濟失調是一組以慢性進行性小腦性共濟失調為特征的遺傳變性病。有遺傳史、共濟失調表現及脊髓、小腦、腦乾損害為主的病理改變三大特征。本組疾病除小腦及傳導纖維受累外,常累及脊髓後索、錐體束、腦橋核、基底核、腦神經核、脊神經節和自主神經系統等。共濟失調步態最先出現且逐漸加重,最終使患者卧床,臨床癥狀複雜、交錯重疊,即使同一家族也可表現高度異質性。

遺傳性共濟失調病因

小腦性共濟失調為常染色體顯性遺傳,近年來部分亞型基因已被克隆和測序,顯示致病基因三核苷酸重覆序列動態突變,拷貝數逐代增加為致病原因。
常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟失調具有遺傳異質性,最具特征性的基因缺陷是擴增的CAG三核苷酸重覆編碼多聚谷氨酰胺通道,該通道在功能不明蛋白和神經末梢上發現的P/Q型鈣通道α1A亞單位上;其他類型突變包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重覆序列擴增,在許多病例中這種擴增片斷的大小與疾病嚴重程度有關,且發病年齡愈小,病情愈重。
Friedreich型共濟失調(FRDA)是9號染色體長臂(9q13-12.1)frataxin基因非編碼區GAA三核苷酸重覆序列異常擴增所致,正常GAA重覆擴增42次以下,患者異常擴增(66~1700次)形成異常螺旋結構可抑制基因轉錄。

遺傳性共濟失調臨床表現

    1.Friedreich型共濟失調
    Friedreich型共濟失調是表現小腦性共濟失調的最常見特發性變性疾病,具有獨特的臨床特征,如兒童期發病,肢体進行性共濟失調,伴錐體束徵,發音困難,深感覺異常等神經系統癥狀和體徵,以及脊柱側突,弓形足和心臟損害等非神經系統表現。
    (1)通常4~15歲起病,偶見嬰兒和50歲以後起病者,男女均可受累,首發癥狀為進展性步態共濟失調、步態蹣跚、左右搖晃、易於跌倒;2年內出現雙上肢共濟失調,表現動作笨拙和意向性震顫;在此早期階段膝腱反射和踝反射消失,出現小腦性構音障礙或暴發性語言,雙上肢反射及部分患者雙膝腱反射可保存,雙下肢關節位置覺和振動覺受損,輕觸覺、痛溫覺通常不受累,雙下肢無力發生較晚,可出現上運動神經元或下運動神經元損害,或二者兼有。
    (2)患者在出現癥狀前5年內通常出現跖反射伸性,足內側肌無力和萎縮導致弓形足伴爪型趾,是常見的體徵。也可以是未患病家族成員孤立的表現,進行性嚴重脊柱後側凸畸形可導致功能殘疾和慢性限制性肺部疾病,心肌病有時只能由超聲心動圖檢出,可導致充血性心力衰竭,是主要的死亡原因,其他異常包括視神經萎縮眼球震顫(多為水平性)、感覺異常、震顫、聽力喪失、眩暈、痙攣,下肢疼痛和糖尿病等。
    (3)查體可見跟膝脛試驗和閉目難立徵陽性,部分病例有上胸段脊柱畸形,部分病例有視神經萎縮,部分伴弓形足,部分伴心律失常心臟雜音,少數伴糖尿病。
    2.脊髓小腦性共濟失調
    脊髓小腦性共濟失調是遺傳性共濟失調的主要類型,包括SCA1-21,成年期發病,常染色體顯性遺傳及共濟失調等是本病的共同特征,並表現在連續數代中發病年齡提前和病情加重(遺傳早現),各亞型癥狀相似,交替重疊,遺傳早現現象是SCA的典型表現,癥狀逐代加重。
    (1)SCA共同癥狀體徵 30~40歲隱襲起病,緩慢進展,也有兒童期及70歲起病者;下肢共濟失調為首發癥狀,表現走路搖晃,突然跌倒和講話含糊不清,以及雙手笨拙,意向性震顫,眼球震顫,痴獃和遠端肌萎縮等;檢查可見肌張力障礙,腱反射亢進,病理徵陽性,痙攣步態,音叉振動覺及本體覺喪失,通常起病後10~20年不能行走。
    (2)各亞型各自的特點  如SCA1眼肌麻痹,上視不能較明顯;SCA2上肢腱反射減弱或消失,眼球慢掃視運動較明顯;SCA3肌萎縮,面肌及舌肌纖顫,眼瞼退縮形成凸眼;SCA8常有發音困難;SCA5病情進展非常緩慢,癥狀較輕;SCA6早期大腿肌肉痙攣,下視震顫,復視位置性眩暈;SCA10純小腦徵和癲癇發作;SCA7視力減退或喪失,視網膜色素變性,心臟損害也較突出。

遺傳性共濟失調檢查

1.實驗室檢查
(1)脊髓小腦性共濟失調腦脊液檢查正常。
(2)確診SCA及區分亞型可行PCR分析,用外周血白細胞檢測相應基因CAG擴增,證明SCA的基因缺陷。
(3)Friedreich型共濟失調DNA分析,FRDA基因18號內含子GAA大於66次重覆。
2.影像學檢查
(1)脊髓小腦性共濟失調CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯,有時可見腦乾萎縮;腦乾誘發電位可出現異常,肌電圖顯示周圍神經損害。
(2)Friedreich型共濟失調X片可見脊柱和骨骼畸形;MRI可見脊髓變細;心電圖常見T波倒置,心律失常和傳導阻滯,超聲心動圖示心室肥大,視覺誘發電位波幅下降。

遺傳性共濟失調診斷

1.Friedreich型共濟失調診斷
根據兒童或少年期起病,自下肢向上肢發展的進行性共濟失調,明顯的深感覺障礙如下肢振動覺、位置覺消失、腱反射消失等,通常可以診斷。如有構音障礙、脊柱側凸、弓形足、心肌病,MRI顯示脊髓萎縮和FRDA基因GAA異常擴增可確診。
2.SCA診斷
根據共濟失調,構音障礙,錐體束徵等典型共同癥狀,以及伴眼肌麻痹,錐體外系癥狀及視網膜色素變性等表現,結合MRI檢查發現小腦、腦乾萎縮,排除其他累及小腦和腦乾變性病可臨床確診。
臨床上僅根據各亞型特征性癥狀,體徵確診仍困難者(SCA7除外),可用PCR法準確判定亞型及CAG擴增次數,進行基因診斷。

遺傳性共濟失調鑒別診斷

1.脊髓亞急性聯合變性緩慢起病,後索及錐體束同時受累,出現深感覺障礙,共濟失調,痙攣性截癱及肢体遠端的感覺異常等,但無弓形足及脊柱後側凸畸形,常伴有胃酸缺乏及血清中維生素B12含量減少以及惡性貧血等。
2.多發性硬化病竈多發,可有脊髓、小腦變性,出現小腦性共濟失調及錐體束徵,但病程常有緩解和複發,腦脊液中免疫球蛋白增高。
3.小腦腫瘤多見於兒童,緩慢起病的小腦性共濟失調,但易發生顱內壓增高癥狀和體徵,且無遺傳史。
4.環枕部畸形如顱底凹陷,環椎枕骨化和頸椎融合等,除共濟失調外常伴有後組顱神經損害、短頸、節段型或傳導束型感覺障礙。

遺傳性共濟失調併發症

易出現心肺併發症,如心臟擴大、心律失常、呼吸道感染等。

遺傳性共濟失調治療

1.Friedreich型共濟失調
目前無特效治療,輕症患者可用支持療法和功能訓練,矯形手術如肌腱切斷術可糾正足部畸形。
2.脊髓小腦性共濟失調
亦無特異性治療,對症治療可緩解癥狀。
(1)左旋多巴  可緩解強直等錐體外系癥狀,毒扁豆鹼或胞磷膽鹼促進乙酰膽鹼合成;氯苯胺丁酸可減輕痙攣,金剛烷胺可改善共濟失調,共濟失調伴肌陣攣首選氯硝西泮;三磷酸腺苷(ATP)、輔酶A、肌苷和維生素B族等神經營養藥可以試用。
(2)手術治療  可行視丘毀損術。
(3)其他治療  康復訓練、物理治療及輔助行走器械可能有所裨益。

遺傳性共濟失調預後

1.心肌病變為Friedreich型共濟失調較常見的死因。患者可在出現癥狀5年內不能獨立行走,10~20年內卧床不起,有癥狀平均患病期約25年,平均死亡年齡約35歲。
2.脊髓小腦性共濟失調亦通常起病後10~20年不能行走,常死於併發症。

遺傳性共濟失調預防

應進行遺傳咨詢,預防措施包括避免近親結婚,攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等,防止患兒出生,本病發展緩慢,如無嚴重的的心肺併發症,多數不影響壽命。