暴發性肝衰竭

暴發性肝衰竭概述

暴發性肝衰竭(FHF)是指突然出現大量肝細胞壞死或肝功能顯著異常,併在首發癥狀出現後8周內發生肝性腦病(HE)的一種綜合徵。其臨床特點是起病急、病情危重,癥狀表現多樣,肝細胞廣泛壞死,目前缺乏有效治療手段,病死率高。

暴發性肝衰竭病因

暴發性肝衰竭的病因多種多樣,根據病原可分為感染性、毒素性、代謝性、浸潤性、自身免疫性、缺血性、放射損傷性及原因不明性。
1.感染性
病毒感染,尤其是病毒性肝炎是我國暴發性肝衰竭最常見的原因,其他病毒也偶有發現。
(1)肝炎病毒  目前發現的肝炎病毒有7種,依次分別為甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、庚型肝炎病毒(HGV亦稱為GBV-C)和TTV。
(2)其他病毒感染  免疫低下、免疫抑制、新生兒及AIDS患者感染其他病毒也可導致暴發性肝衰竭。如單純皰疹病毒感染,尤其是新生兒的播散性感染及免疫功能低下者可導致致死性的暴發性肝衰竭。AIDS患者及免疫抑制患者感染水痘-帶狀皰疹病毒,可導致水痘性肝炎,發生暴發性肝衰竭。其他如巨細胞病毒、副黏病毒感染也可導致暴發性肝衰竭。
2.毒素性
(1)藥物的特異質反應  許多藥物可引起暴發性肝衰竭,其中常見的藥物有麻醉藥氟烷、異氟烷氧氟烷、氯仿等,抗結核藥物如異煙肼利福平,抗抑鬱藥如苯乙肼及苯妥因鈉、可卡因、氯丙嗪等,抗凝藥如雙香豆素,磺胺類藥物如水楊酸偶氮磺胺吡啶,非固醇類雄激素拮抗藥Bicalutamide,酒精中毒治療藥二硫化四乙基秋蘭姆,娛樂性藥物“舞蹈藥”ecstasy,降壓藥乙肼苯噠嗪,抗癲癇藥丙戊酸,以及抗甲狀腺藥物、非固醇類抗炎藥物、二性霉素B、甲基多巴、環磷酰胺、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、鎮靜藥等。
(2)毒性反應  對乙酰氨基酚(醋氨酚)是最常見的藥物之一,也是歐美國家暴發性肝衰竭發生的最主要原因,在營養不良或饑餓狀況下,肝臟谷胱甘肽減少,對藥物的敏感性增加,甚至治療劑量的對乙酰氨基酚也可引起暴發性肝衰竭。還有非那西丁和水楊酸鹽等。某些化學性毒物及然性毒物均可引起暴發性肝衰竭,前者如四氯化碳、半乳糖胺、酒精、四環素、磷等,後者包括某些草藥及毒蕈、黃曲黴毒素、細菌毒素等。
3.代謝性
引起暴發性肝衰竭最常見的代謝性疾病是Wilson病,亦稱為肝豆狀核變性,可伴有溶血性貧血溶血危象,角膜可有Kayser-Fleischer環,血清轉氨酶和鹼性磷酸酶水平相對較低,有時可有視野模糊及無結石性膽囊炎
4.浸潤性
包括脂肪浸潤和腫瘤浸潤,均可導致暴發性肝衰竭的發生。脂肪的肝浸潤包括妊娠急性脂肪肝、Reye綜合徵等,大量脂肪滴占據了肝細胞體積的絕大部分,使肝細胞不能發揮正常功能,應用丙戊酸或靜脈應用大劑量四環素也可引起類似病變。肝臟腫瘤浸潤導致暴發性肝衰竭是一種不常見的表現,肝髒的原發性或轉移性腫瘤均可引起,包括黑色素瘤、惡性淋巴瘤小細胞肺癌、尿道上皮癌等,有時腫瘤可廣泛性地轉移到肝血竇,而在肝內探查不到轉移結節,臨床表現為暴發性肝衰竭。
5.自身免疫性
自身免疫性肝病是指一系列累及肝髒的免疫性疾病。包括自身免疫性肝炎、自身免疫性硬化性膽管炎及肝移植後自身免疫性肝炎,肝移植後自身免疫性肝炎的發病機制仍然不清。一種類風濕性疾病成年發病的Still病,有時也累及肝臟導致暴發性肝衰竭。
6.缺血性
血管性因素導致暴發性肝衰竭很少見。肝臟缺血可由全身性血流動力學改變所致,也可由局部性的血流動力學障礙引起。
7.放射損傷性
放射損傷導致的暴發性肝衰竭並不多見,急性放射病或肝臟局部大劑量放療有時也可引起暴發性肝衰竭。
8.其他
乙肝病毒攜帶者在應用干擾素和免疫抑製藥治療時,肝功能可惡化,有時導致暴發性肝衰竭。另外,除以上病因外,還有約1/3的暴發性肝衰竭患者病因不明,一般認為這部分患者的病因與肝炎病毒有關,可統稱為非甲-庚肝炎。

暴發性肝衰竭臨床表現

1.原發病的表現
根據病因的不同,可以有相關的臨床表現。如在慢性肝病或肝硬化基礎上發生的暴發性肝衰竭可有肝病面容肝掌皮膚血管蜘蛛痣等,由中毒引起者可有相應的中毒表現,由Wilson病引起者可有角膜K-F環,由腫瘤浸潤引起者可有原發腫瘤的表現。
2.肝功能衰竭的表現
黃疸在短期內迅速加深,同時伴有血清轉氨酶明顯升高及凝血酶原時間明顯延長及活動度顯著下降;在病程的早期可有低熱,如低熱持續不退提示有內毒素血症或持續性肝細胞壞死;全身情況極差,如食欲極差、極度乏力、煩躁不安等;出現頑固性的呃逆、噁心、嘔吐及明顯的腹脹;有明顯的出血傾向,可出現皮下淤點、淤斑,往往在註射部位更為明顯,可有齒齦滲血、鼻出血,嚴重者有上消化道出血腹腔積液迅速出現,一般病程超過2周者多有腹腔積液及低白蛋白血症;體檢肝臟進行性縮小;可出現肝臭;出現肝性腦病的表現,如性格改變,晝夜節律顛倒、言語重覆、過度興奮、行為怪癖、隨地便尿等,嚴重者有意識障礙;其他神經精神異常如肌張力增高、錐體束徵陽性、髕和(或)踝陣攣、定向力及計算力障礙;還可有心動過速低血壓

暴發性肝衰竭檢查

1.生化檢查
(1)肝功能檢查  血清膽紅素水平常有明顯升高,有的病人可呈迅速上升,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和穀草轉氨酶(AST)明顯升高,ALT/AST<1,提示肝細胞嚴重損傷,另外在終末期可出現酶-膽分離現象,即隨著黃疸的上升ALT逐漸降低,若病程超過2周,血清白蛋白水平也降低,若持續下降提示肝細胞持續性嚴重損傷。
(2)血氨檢測  仍為反映肝性腦病的重要指標之一,應定期檢查。
(3)腎功能檢查  可反映腎臟損害的程度,由於尿素是在肝臟合成的,在肝臟嚴重損傷時,尿素氮可不升高,血肌酐水平可更好的反映腎臟功能。
(4)電解質測定  有助於及時發現電解質紊亂
(5)血氣分析  可早期發現酸鹼失衡和低氧血症,便於及時治療。
(6)甲胎蛋白測定  在疾病的後期檢測,若升高提示有肝細胞的再生。
(7)血清膽固醇和膽固醇酯測定  暴發性肝衰竭患者膽固醇有明顯降低,嚴重者甚至降至測不到,膽固醇酯往往低於總膽固醇的40%。
(8)血糖測定  可及時發現低血糖
(9)血Gc蛋白測定  Gc蛋白是肝臟合成的一種α球蛋白,其主要功能之一是清除壞死的肝細胞釋放的肌動蛋白,在暴發性肝衰竭時Gc蛋白明顯降低,若低於100mg/L提示愈後不良。
(10)其他  定期檢測澱粉酶有助於及時發現胰腺炎,血氨基酸分析可及時發現支鏈氨基酸/芳香氨基酸比值的降低,應及時糾正以防治肝性腦病。
2.血液學檢查
(1)血常規  可根據血紅蛋白下降的速度判斷出血的程度及止血治療效果,白細胞計數及分類在暴發性肝衰竭時常明顯升高,血小板檢查也有助於對病情的判斷。
(2)凝血酶原時間及活動度  是反映肝臟損害程度最有價值的指標,在嚴重肝細胞損害時血中凝血因子迅速下降,引起凝血酶原時間延長及活動度下降。
(3)凝血因子的檢測  若凝血因子V<20%提示愈後不良。另外凝血因子及纖維蛋白原降解產物上升的可反映肝臟再生的情況。
(4)其他  必要時可進行有關DIC的檢查。
3.微生物及免疫學檢查
(1)有關病毒性肝炎的檢查  包括抗HAV-IgM,HBsAg,抗-HBs,HBeAs,抗-HBe,抗-HBc,抗-HBc-IgM,HBV-DNA,DNA多聚酶,抗-HCV,HCV-RNA,HDV-RNA,抗-HEV,GBV-C/HGV-RNA,TTV-RNA等及抗巨細胞病毒和E-B病毒抗體的檢測。
(2)細菌學檢查  根據需要做血培養、尿培養、便培養、痰培養及腹水培養,腹腔積液培養應強調用血培養瓶床邊接種,必要時做真菌塗片鏡檢及培養。
(3)內毒素檢測  可行鱟試驗。
(4)免疫檢查  自身免疫抗體的檢測包括抗核抗體抗平滑肌抗體抗線粒體抗體等,血清總補體補體C3的檢測,循環免疫複合物的檢測等。
4.其他輔助檢查
(1)B型超聲波檢查 觀察肝臟大小併排除膽管梗阻及膽囊疾病。
(2)腦電圖 波形與臨床相一致,隨病情的加重波幅增高,頻率減慢,共分為A~F六級,A級為正常腦電圖,患者神志清醒,B~D級腦電圖波幅增高頻率減慢,神志為迷糊(B級)、木僵(C級)、昏迷(D級),D級呈肝性腦病的三相波,為高電壓、頻率較慢的瀰漫性三相波,E級波幅降低頻率不變,患者呈深昏迷,F級腦電活動完全停止。
(3)重症監護 可及時發現心律失常及血鉀改變和呼吸、血壓異常。
(4)CT  可觀察肝臟大小變化並可進行前後對比,並可觀察腦水腫的情況。
(5)磁共振檢查磁共振譜分析  測定腦內乳酸鹽含量,若腦內乳酸鹽升高提示愈後不良。
(6)肝臟核素掃描  用99鍀標記的半乳糖基二亞乙基三胺五乙酸人血白蛋白註射後進行計算機捕獲γ照相,觀察99mTc-GSA與肝髒的受體結合情況,有助於判斷肝功能的儲備情況及判斷愈後。
(7)硬膜外顱內壓監測  一般主張在Ⅲ-Ⅳ級的肝性腦病時安裝,用於監測顱內壓,經治療後顱內壓應低於2.7kPa(20mmHg)。

暴發性肝衰竭診斷

暴發性肝衰竭的診斷應依據臨床上有黃疸、肝臟縮小及腦病表現,生化檢查有高膽紅素血症、轉氨酶活力升高、凝血酶原和凝血因子V等凝血因子的極度降低來作出。腹部超聲檢查可觀察肝臟大小及結構改變,有無慢性肝病的徵象或占位性病變,以及血管和膽管的情況。病原學診斷應根據詳細的臨床分析及血清學和毒理學實驗,最終還可進行組織學檢查。

暴發性肝衰竭鑒別診斷

1.精神病
以精神癥狀為惟一突出表現的肝性腦病易被誤診為精神病。因此,凡遇精神錯亂而原因不明的患者,應警惕肝性腦病的可能。
2.代謝性腦病
糖尿病酮症酸中毒、低血糖、尿毒症高鈉血症低鈉血症等。根據相應的基礎疾病病史,結合相關實驗室檢查、血氣分析有助於鑒別。
3.顱腦病變
各種腦血管意外(腦出血腦梗死、硬膜下出血)、顱內腫瘤腦膿腫腦炎腦膜炎等可出現昏迷和昏睡。根據神經系統的癥狀及體徵,結合頭顱CT或MR檢查,以及腦脊液檢查,大多數可明確診斷。
4.中毒性腦病
因酒精中毒、藥物中毒重金屬中毒而導致的腦病,根據酗酒史、用藥史和特殊職業接觸史,結合實驗室檢查,有助於鑒別診斷。尤其註意與酒精相關性疾病的鑒別,如急性酒精中毒和戒酒後出現的戒斷綜合徵與HE的表現類似,鑒別的關鍵是飲酒史、血中酒精濃度升高,戒酒時心動過緩發熱、震顫更顯著。
暴發性肝衰竭患者定時檢測血澱粉酶可能有助於診斷,但僅有1/3的患者澱粉酶升高。

暴發性肝衰竭治療

1.基礎支持治療
暴發性肝衰竭患者應保證有足夠的能量攝入,保證每天熱量攝入達到2000kcal以上,以減少體內的蛋白分解,每天應靜滴10%葡萄糖1500~2000ml,適量應用脂肪乳可以改善患者的負氮平衡,但輸入時應慢,可用10%脂肪乳500ml在不短於4h的時間內滴入,酌情每天或2~3天輸註新鮮血漿、人血白蛋白或全血1次。
2.併發症的治療
(1)肝性腦病的治療  避免強力利尿,控制感染,控制上消化道出血,禁用鎮靜藥,降低血氨,嚴格限制飲食中的蛋白質,傳統的降血氨藥物療效不佳,谷氨酸鈉會加重腦水腫及水鈉瀦留,且不能通過血-腦脊液屏障,精氨酸則因肝衰竭時肝細胞內精氨酸酶缺乏,鳥氨酸循環障礙而不能起到應有的作用。乳果糖是治療肝性腦病的基礎藥物之一,維持每天排糊狀大便3~4次及大便pH<6為宜。支鏈氨基酸對於糾正氨基酸失衡,減輕肝性腦病可能有一定作用。另外也可試用左旋多巴靜脈滴註。
(2)腦水腫的處理  包括:頭部抬高30°,應用甘露醇是治療腦水腫的主要方法,當顱內壓升高到2.7~3.3kPa(20~25mmHg)時,若血漿滲透壓<320mOsm/L,應快速靜推甘露醇,並重覆應用防止顱內壓反跳,若血漿滲透壓≥320mOsm/L,則不適於用甘露醇,在無尿患者,甘露醇僅適用於血液透析或連續動-靜脈血液過濾時。反覆應用甘露醇等綜合治療無效者,應考慮用戊巴比妥,每15分鐘靜推1次,共4次。若病人腦水腫繼續惡化,應進行緊急肝移植。
 (3)原發性腹膜炎的治療  包括:①一般支持及保肝治療。②應用抗生素治療:引起腹膜炎的細菌以腸道菌群為主,一般推薦使用第三代頭孢菌素,如頭孢噻肟,或頭孢曲松(頭孢三嗪),對β-內酰胺類過敏的患者應選用一種對G 球菌有效的藥物(如萬古霉素或氯林可霉素)加一種對G桿菌有效的藥物(如氨曲南、氨基糖苷類或喹諾酮類)。③利尿:可選用螺內酯(安體舒通)和呋塞米,對於提高腹水蛋白濃度,提高腹水的調理活性及補體成分,增加腹水的抵抗力有重要作用。
(4)肝腎綜合徵  患者腎臟本身並無器質性病變,其治療關鍵在於改善肝功能。限制液體、鈉、鉀及蛋白的攝入;應用血管活性藥物,可持續靜滴多巴胺,以增加腎血流量,也可應用卡托普利(巰甲丙脯酸),其他如8-鳥氨酸加壓素鈣通道阻滯藥維拉帕米(異搏定)、吲哚美辛(心痛定)、尼莫地平等也可試用;對合適的病例可早期應用透析治療,對緩解病情有一定療效;保守治療無效者,在條件具備時可進行LeVeen腹腔積液-靜脈迴流插管術,以單向活塞硅膠導管將腹水自腹腔引向頸外靜脈,手術簡單危險小,療效較持久,也可進行肝移植術。
(5)上消化道出血  愈後凶險,因此預防非常重要。對暴發性肝衰竭患者應給予制酸藥如H2-受體拮抗藥雷尼替丁口服,或質子泵抑製藥奧美拉唑口服;早期輸註新鮮血漿,補充凝血因子;應用β-受體阻滯藥普萘洛爾口服,可降低門脈壓力,預防門脈高壓性胃病引起的出血。一旦上消化道出血發生後應及時採取有效措施。
 (6)暴發性肝衰竭DIC的治療  是否使用肝素仍有分歧,有人認為早期大量使用肝素並不能減少出血的發生率,反而有加重或引起出血的可能。也有人認為對臨床上無明顯出血徵象而實驗室檢查提示有DIC的病人,應進行肝素化,常用量為肝素0.5~1mg/kg,加入5%~10%的葡萄糖250~500ml內靜滴,每4~6小時1次,使凝血時間(試管法)維持在20~30分鐘為宜。另外補充凝血因子可給予新鮮全血或血漿,最好是當採取的新鮮血液。
(7)ARDS的治療  首先要改善通氣,間歇正壓通氣(IPPV)可獲得較滿意療效;另外應積極控制肺水腫,早期應用大劑量腎上腺皮質激素,防治DIC及補充外源性肺泡錶面活性物質。肝肺綜合徵的治療方面依靠肝移植,在肝臟移植後病情可獲得顯著好轉,應用肺血管收縮藥未見明顯療效,有人報告用大蒜治療後動脈血氧合功能有明顯改善,有待進一步證實。
(8)暴發性肝衰竭心臟病變  最常見的是出血性改變,主要是由於凝血機制障礙所致,可通過補充凝血因子及止血治療來預防,對心律失常應進行心電監護,糾正酸鹼失衡和電解質紊亂,應用抗心律失常藥物來治療。對高動力循環目前尚無滿意的療法,可適當補充血容量,必要時應用多巴胺等血管活性藥物以保證有效的腦血流灌註。急性門脈高壓的治療可試用普萘洛爾,可減少心排出量並減少肝動脈血流量從而降低門脈壓力,1-受體阻滯藥哌唑嗪也能通過降低肝血管阻力而降低門脈壓力。
3.肝功能支持治療
(1)人工肝支持治療  人工肝支持治療對於這些患者可延長生存期直至供肝到來。另外由於暴發性肝衰竭是一種有潛在可逆性的疾病,人工肝支持治療可幫助患者度過危險期進入恢復期,甚至有人認為人工肝支持治療生存率達到55.2%,可取得與肝移植相似的療效。
(2)肝移植治療  ①原位肝移植  原位肝移植是目前治療暴發性肝衰竭最為有效的方法。②輔助性原位肝移植  輔助性原位肝移植是切除患者肝髒的一部分,然後將患者親屬的一部分肝臟移植到該部位,使肝臟迅速恢復功能,患者度過危險期後肝臟再生即可停用免疫抑製藥,移植肝被排斥而逐漸萎縮或被取出,患者則依靠自己的肝臟維持生命。

暴發性肝衰竭預後

暴發性肝衰竭的存活率因患者情況和病因不同而異,在年輕病人由對乙酰氨基酚中毒或甲型肝炎引起者存活率可達50%,在40歲以上的病人及由某些藥物引起的肝炎,存活率可低於10%,進行原位肝移植後病死率降到了20%~30%,1年生存率達55%~80%。

暴發性肝衰竭預防

暴發性肝衰竭的預防首先應從病因開始,積極預防乙型肝炎,進行普遍性的乙肝疫苗接種,尤其是對高危人群進行接種可有效地預防乙、丁型肝炎;由於慢性丙型肝炎重疊感染甲型肝炎易於引起暴發性肝衰竭,因此對慢性丙型肝炎患者和非免疫的高危人群進行甲肝疫苗接種,可防止HAV引起的暴發性肝衰竭。