兒童韋格納肉芽腫病

兒童韋格納肉芽腫病概述

韋格納肉芽腫病(WG)是一種壞死性肉芽腫性血管炎,屬自身免疫性疾病。病變累及小動脈、靜脈及毛細血管,偶爾累及大動脈,其病理以血管壁的炎症為特征,主要侵犯上、下呼吸道和腎臟,通常從鼻黏膜和肺組織的局竈性肉芽腫性炎症開始,逐漸進展為血管的瀰漫性壞死性肉芽腫性炎症。臨床上常表現為鼻和鼻竇炎、肺病變及進行性腎衰竭
病因不明,好發於25~50歲,男性多於女性,該病在小兒屬少見病。發病年齡為嬰兒至青春期,以青春期發病居多。臨床上將具有典型三聯徵者稱為系統型,僅有呼吸道病變而無腎損害者稱為局限型。

兒童韋格納肉芽腫病病因

兒童韋格納肉芽腫病因可能與自身免疫和對不明抗原過敏反應有關。由於多數患者先有上呼吸道癥狀,繼有腎小球腎炎,因此有學者認為上呼吸道感染後被分離的緩釋蛋白可能為致敏原,導致機體產生變態反應而發生該病。

兒童韋格納肉芽腫病臨床表現

臨床表現多樣,可累計多系統。該病的特征為上呼吸道、肺部浸潤及腎臟病變三聯徵。患兒在患病初期常出現一些非特異的全身癥狀,如發熱乏力、體重下降、肌肉痛和關節痛等。許多患兒還有一些季節性過敏現象。隨後出現上呼吸道癥狀。
1.上呼吸道癥狀
大部分患者以上呼吸道病變為首發癥狀,以鼻癥狀最常見。90%的患兒有持續性慢性鼻炎鼻旁竇炎,有鼻塞、鼻竇疼痛、流膿涕和鼻出血,可侵犯鼻中隔,甚至延至齶、舌、咽、喉等部,發生潰瘍。炎症蔓延嚴重者出現喉及氣管阻塞,鼻及鼻咽部炎症,可引起耳咽管阻塞,發生中耳炎聽力障礙。部分患者可因聲門下狹窄出現聲音嘶啞及呼吸喘鳴
2.下呼吸道癥狀
肺部受累是WG基本特征之一,約50%的患者在起病時即有肺部表現,總計80%以上的患者將在整個病程中出現肺部病變。胸悶氣短咳嗽咯血以及胸膜炎是最常見的癥狀。大量肺泡性出血較少見,但一旦出現,則可發生呼吸困難呼吸衰竭。有約1/3的患者肺部影像學檢查有肺內陰影,可缺乏臨床癥狀。查體可有叩診濁音,呼吸音減低以及濕啰音等體徵。因為支氣管內膜受累以及瘢痕形成,55%以上的患者在肺功能檢測時可出現阻塞性通氣功能障礙,另有30%~40%的患者可出現限制性通氣功能障礙以及彌散功能障礙。
3.腎臟損害
大部分病例有腎臟病變,表現為蛋白尿、白細胞管型尿,嚴重者伴有高血壓腎病綜合徵,最終可導致腎衰竭,是WG的重要死因之一。無腎臟受累者稱為局限型WG,應警惕部分患者在起病時無腎臟病變,但隨病情進展可逐漸發展至腎小球腎炎。
4.眼受累
眼受累的最高比例可至50%以上,其中約15%的患者為首發癥狀。WG可累及眼的任何區域,表現為眼球突出、視神經及眼肌損傷、結膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎
5.皮膚表現
半數患兒有皮膚表現,多見於下肢,但上肢、軀幹及面部亦可累及。皮膚病損有炎症和壞死性結節,暴髮型紫癜及壞疽,紫癜病損和結節亦可進展為潰瘍,其形成多繼發於皮膚血管的壞死性血管炎,偶見指端雷諾現象
6.神經系統表現
25%~50%的患者可出現神經系統損害,表現多神經炎,運動感覺神經障礙等。也可由鼻或鼻竇肉芽腫侵犯鄰近神經組織造成上瞼下垂眼肌麻痹,累及垂體後葉引起尿崩症等。少數為癲癇發作或精神異常。以外周神經病變最常見,多發性單神經炎是主要的病變類型,臨床表現為對稱性的末梢神經病變。肌電圖以及神經傳導檢查有助於外周神經病變的診斷。
7.關節病變
關節病變在WG中較為常見,約30%的患者發病時有關節病變,全部病程中可有約70%的患者關節受累。多數表現為關節疼痛以及肌痛,1/3的患者可出現對稱性、非對稱性以及游走性關節炎(可為單關節、寡關節或多關節的腫脹和疼痛)。
8.其他
也可累及心臟而出現心包炎心肌炎。胃腸道受累時可出現腹痛腹瀉及出血。屍檢時可發現脾臟受損(包括壞死、血管炎以及肉芽腫形成)。

兒童韋格納肉芽腫病檢查

可有貧血白細胞計數血小板計數增高、血沉加快、C反應蛋白增高,尿常規檢查可見蛋白尿、血尿和紅細胞管型。有腎衰竭者,血尿素氮及肌酐增高。肌酐清除率、定性尿化學檢查、尿中紅細胞和管形的沉降試驗可用於診斷和隨訪腎小球腎炎患者。
X線檢查可見兩肺多發性病變,中下肺野結節和非特異性間質浸潤,有的呈空洞、孤立性包塊等,有的直徑大小可從幾釐米到細小結節,數目可從1~2個到多發性。類似肺炎、結核、肺癌等,可見胸腔滲液,支氣管體層顯相示氣管或支氣管狹窄。上呼吸道X線顯示鼻竇黏膜增厚,鼻及鼻竇骨質破壞。
上呼吸道、支氣管內膜及腎臟活檢是診斷的重要依據,病理顯示肺小血管壁有中性粒細胞及單個核細胞浸潤,可見巨細胞、多形核巨細胞肉芽。可破壞肺組織,形成空洞。腎病理為局竈性、節段性、新月體性壞死性腎小球腎炎,免疫熒光檢測無或很少免疫球蛋白補體沉積。

兒童韋格納肉芽腫病診斷

目前WG的診斷標準採用1990年美國風濕病學會(ACR)分類標準:
1.鼻或口腔炎症
痛性或無痛性口腔潰瘍,膿性或血性鼻腔分泌物;
2.胸片異常
胸片示結節、固定浸潤病竈或空洞;
3.尿沉渣異常
鏡下血尿(紅細胞>5個/高倍視野)或出現紅細胞管型;
4.病理性肉芽腫性炎性改變
動脈壁或動脈周圍,或血管(動脈或微動脈)外區域有中性粒細胞浸潤形成肉芽腫性炎變。
符合以上2條或2條以上時可診斷為WG,診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。
WG在臨床上常被誤診,為了能早期診斷,對有以下情況者應反覆進行活組織檢查:不明原因的發熱伴有呼吸道癥狀;慢性鼻炎及副鼻竇炎,經檢查有黏膜糜爛或肉芽組織增生;眼、口腔黏膜有潰瘍、壞死或肉芽腫;肺內有可變性結節狀陰影或空洞;皮膚有紫癜、結節、壞死和潰瘍等。

兒童韋格納肉芽腫病鑒別診斷

1.顯微鏡下多血管炎(MPA)
目前認為MPA為一獨立的系統性血管炎。是一種主要累及小血管的系統性壞死性血管炎,可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細血管的小靜脈。常表現為壞死性腎小球腎炎和肺毛細血管炎。累及腎臟時出現蛋白尿、鏡下血尿和紅細胞管型。ANCA陽性是MPA的重要診斷依據,60%~80%為髓過氧化物酶(MPO)-ANCA陽性,在熒光檢測法示核周型ANCA(p-ANCA)陽性,胸部X線檢查在早期可發現無特征性肺部浸潤影或小泡狀浸潤影,中晚期可出現肺間質纖維化。
2.變應性肉芽腫性血管炎(GSS)
有重度哮喘;肺和肺外臟器有中小動脈、靜脈炎及壞死性肉芽腫;周圍血嗜酸性粒細胞增高。WG與GSS均可累及上呼吸道,但前者常有上呼吸道潰瘍,胸片示肺內有破壞性病變如結節、空洞形成,而在GSS則不多見。WG病竈中很少有嗜酸性粒細胞浸潤,周圍血嗜酸性粒細胞增高不明顯,也無哮喘發作。
3.淋巴瘤樣肉芽腫
是多形細胞浸潤性血管炎和血管中心性壞死性肉芽腫病,浸潤細胞為小淋巴細胞、漿細胞、組織細胞及非典型淋巴細胞,病變主要累及肺、皮膚、神經系統及腎間質,但不侵犯上呼吸道。
4.肺出血-腎炎綜合徵
是以肺出血和急進性腎小球腎炎為特征的綜合徵,抗腎小球基底膜抗體陽性,由此引致的瀰漫性肺泡出血及腎小球腎炎綜合徵,以發熱、咳嗽、咯血及腎炎為突出表現,但一般無其他血管炎徵象。本病多缺乏上呼吸道病變,腎病理可見基底膜有免疫複合物沉積。
5.複發性多軟骨炎
複發性多軟骨炎是以軟骨受累為主要表現,臨床表現也可有鼻塌陷、聽力障礙、氣管狹窄,但該病一般均有耳廓受累,而無鼻竇受累,實驗室檢查ANCA陰性,活動期抗II型膠原抗體陽性。

兒童韋格納肉芽腫病併發症

可併發咯血,腎功能不全,出現器質性腦綜合徵,有精神癥狀,偏盲驚厥偏癱等,有關節腫痛及脾臟腫大。

兒童韋格納肉芽腫病治療

治療可分為3期,即誘導緩解、維持緩解以及控制複發。循證醫學顯示糖皮質激素環磷酰胺(CTX)聯合治療有顯著療效,特別是腎臟受累以及具有嚴重呼吸系統疾病的患者,應作為首選治療方案。
1.糖皮質激素
活動期用潑尼松1.0~1.5mg/kg.d,用4~6周,病情緩解後減量並以小劑量維持。對嚴重病例如中樞神經系統血管炎、呼吸道病變伴低氧血症如肺泡出血、進行性腎衰竭,可採用衝擊療法:甲潑尼龍1.0g/d×3天,第4天改口服潑尼松1.0~1.5mg/kg.d,然後根據病情逐漸減量。
2.免疫抑製劑
(1)環磷酰胺  應根據病情選擇不同的方法。通常給予口服環磷酰胺1~3mg/kg.d,也可用環磷酰胺200mg,隔日1次。對病情平穩的患者可用1mg/kg.d維持。對嚴重病例給予環磷酰胺按0.5~1.0g/m2體錶面積靜脈衝擊治療,每3~4周1次,同時還可給予每天口服環磷酰胺100mg。環磷酰胺是治療本病的基本藥物,可使用1年或數年,撤藥後患者能長期緩解。用藥期間註意觀察不良反應,如骨髓抑制、繼發感染等。循證醫學顯示,環磷酰胺能顯著地改善WG患者的生存期,但不能完傘控制腎臟等器官損害的進展。
(2)其他  硫唑嘌呤甲氨蝶呤、環孢霉素、霉酚酸酯等。
3.丙種球蛋白
靜脈用丙種球蛋白與補體和細胞因子網絡相互作用,提供抗獨特型抗體作用於T、B細胞。大劑量丙種球蛋白還具有廣譜抗病毒、細菌及中和循環性抗體的作用。一般與激素及其他免疫抑製劑合用。
4.抗感染治療
有繼發感染者則選用抗生素
5.生物製劑
對潑尼松和CTX治療無效的患者也可試用腫瘤壞死因子(TNF)-a受體阻滯劑。
6.血漿置換
對活動期或危重病例,血漿置換治療可作為臨時性治療。但仍需與激素及其他免疫抑製劑合用。
7.透析治療
急性期患者如出現腎衰竭則需要透析,50%~90%的患者能恢復足夠的功能。
8.外科治療
對於聲門下狹窄、支氣管狹窄等患者可以考慮外科治療。

兒童韋格納肉芽腫病預後

本病預後嚴重。僅有上呼吸道癥狀者可以長期存活,但常遺留破壞性創痕。本病早期診斷,合理治療,使預後有了明顯改善,80%患者存活時間已超過5年;未經治療的患者,90%在兩年內死於腎衰竭和呼吸衰竭。糖皮質激素和細胞毒藥物能改善韋格納肉芽腫的預後,但同時也會引起嚴重的毒性和免疫抑制性副作用。聯合使用環磷酰胺可明顯降低其死亡率,提高其生存率。但是細胞毒藥物對於進展期腎功能不全者則效果不良。

兒童韋格納肉芽腫病預防

本病發生可能與藥物過敏、微小病毒感染等有關,尤其是呼吸系統疾病的防治,特別是兒童的鼻炎癥狀要及早治療。