小兒慢性肉芽腫病

小兒慢性肉芽腫病概述

小兒慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease, CGD)是致死性遺傳性白細胞功能缺陷。臨床主要特征為患兒對各種過氧化氫酶陽性菌屬,如葡萄球菌、沙雷菌、曲酶屬等高度敏感,反覆發生慢性細菌感染,感染局部形成慢性肉芽腫,以皮膚、肺及淋巴結廣泛肉芽腫性損害為特點。發病多在2歲以內,少數可晚至10歲以後。

小兒慢性肉芽腫病病因

約75%的病例為X-連鎖隱性遺傳,其餘為常染色體隱性遺傳,男女發病比例為9:1。本病患兒的吞噬細胞的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性顯著降低,甚至缺乏。分子生物學研究發現,NADPH氧化酶缺乏者在不同的病例該酶的分子缺陷有差別,且與本病的遺傳方式有關。NADPH氧化酶是吞噬細胞在吞噬過程中觸發“呼吸爆發”的重要酶。NADPH氧化酶活性降低或缺乏,“呼吸爆發”受損,不能產生足量的活性氧、過氧化氫,致吞噬細胞依賴氧殺菌功能降低,吞噬細胞吞噬微生物後不能有效地殺滅微生物。

小兒慢性肉芽腫病臨床表現

1.感染
最初是耳和鼻周圍皮膚濕疹樣改變,逐漸進展為化膿性皮炎,形成瘢痕伴局部淋巴結腫大。感染反覆發作,形成肉芽腫,其特征為吞噬細胞內存在棕黃色顆粒和泡沫形成。膿腫形成是CGD的重要表現,可發生在機體的任何部位,尤其常見於肝臟、脾臟、肺及骨骼。
2.其他
肉芽腫形成導致的胃竇狹窄可引起梗阻。肉芽腫擴散還可引起食管,小腸和輸尿管的阻塞。患兒身材矮小。

小兒慢性肉芽腫病檢查

本病患兒白細胞計數常增高。氧化酶異常和粒細胞功能異常,一般用下列實驗驗證,以輔助診斷:
1.吞噬後氧化代謝的異常(四唑氮藍的定性與含量實驗)
正常中性粒細胞吞噬此染料後能使之還原形成黑色沉澱物,而患兒的中性粒細胞無此功能。可疑攜帶者也可用化學方法提取四唑氮藍進行光電比色做定量檢查。
2.氧電極或華柏儀
測定中性粒細胞吞噬後的耗氧量。正常人耗氧明顯,本病患兒不明顯。測定患兒中性粒細胞中細胞色素b的含量可作CGD分型的依據。有時還需測定中性粒細胞膜和胞漿顆粒游離細胞氧化酶活性,一旦疑為胞漿顆粒缺陷,可用已知的p47-phox或p67-phox缺陷的胞漿顆粒對游離細胞系統進行免疫印跡分析或補償研究來確定哪種組分有缺陷。
3.中性粒細胞的殺菌缺陷
白細胞與金黃色葡萄球菌的孵育實驗。正常白細胞培養1小時後細胞內細菌僅剩10%,而患兒則有80%細菌未被消滅。
4.髓細胞cDNA或基因組DNA進行分子遺傳學分析
可協助診斷及分型,並可確定突變部位。可從胎兒絨毛膜或羊水細胞提取DNA做產前診斷。
5.NBT實驗和取胎盤血分析
6.X線檢查
大部分患兒肺部有異常。肺慢性肉芽腫早期表現為肺的淋巴結腫大,肺門周圍炎,肺野可見邊緣清楚的圓形陰影,可發展為包裹性肺炎肺膿腫。後期表現為斑片狀陰影,有明顯相互融合的趨勢,但較少波及整個肺葉。

小兒慢性肉芽腫病診斷

嬰幼兒反覆發生皮膚、臟器的化膿性感染,伴肝脾腫大者,應做四唑氮藍實驗,篩查白細胞功能,再結合相應的X線檢查進行確診。診斷CGD可能要延遲至青春期或成年後才能確診。

小兒慢性肉芽腫病鑒別診斷

應與G6-PD缺乏症、白細胞谷胱甘肽過氧化酶缺乏症、家族脂色素組織細胞增生症等疾病相鑒別。

小兒慢性肉芽腫病併發症

肝臟、脾臟、肺及骨骼發生膿腫,發生腦的曲霉膿腫。食管,小腸和輸尿管可發生阻塞。併發紅斑狼瘡,幼年型類風濕性關節炎等。

小兒慢性肉芽腫病治療

1.抗生素治療
重點在預防和治療感染。CGD患兒一旦發生感染需要進一步強有力的抗感染治療,包括查找致病菌和藥物敏感試驗,應立即用廣譜抗生素。CGD患者長期預防性應用復方新諾明可減少細菌感染的發生率且不增加真菌感染的發生率。預防性應用伊曲康唑可減少曲黴菌感染。
2.干擾素治療
人重組干擾素-γ可增加NADPH氧化酶活性,明顯降低感染髮生頻率和嚴重程度。
3.白細胞輸入和輸血治療
輸血可糾正持續重症感染導致的貧血。輸註白細胞可用於控制危及生命的感染,有報道稱輸註白細胞與干擾素聯合使用,成功治愈CGD患兒併發的多發性肝膿腫
4.基因治療骨髓移植
患兒的造血乾細胞轉染反轉錄病毒包裝的野生靶基因,可在體外分化為成熟的中性粒細胞和單核細胞,其NADPH氧化酶活性得到糾正。乾細胞成功移植後可提高患兒循環NBT陽性細胞,改善患兒的臨床癥狀。
5.阻塞性病變的治療
抗生素和口服激素治療可緩解胃腸道阻塞和泌尿道阻塞癥狀,外科手術可用於治療CGD患兒的阻塞性病變,但術後併發症較為常見。柳氮磺吡啶可用於治療胃幽門阻塞。

小兒慢性肉芽腫病預後

嚴重的細菌感染和真菌感染是CGD患兒的主要問題。患兒多在7歲前死亡。