肢端肥大症

肢端肥大症概述

肢端肥大症(acromegaly)是腺垂體分泌生長激素(GH)過多所致的體型和內臟器官異常肥大並伴有相應生理功能異常的一種內分泌與代謝性疾病。
生長激素過多主要引起骨骼、軟組織和內臟過渡增長,在青春期少年表現為巨人症(gigantism),在成年人則表現為肢端肥大症,可出現顱骨增厚、頭顱及面容寬大、顴骨高、下頜突出、牙齒稀疏和咬合不良、手腳粗大、駝背皮膚粗糙、毛髮增多、色素沉著、鼻唇和舌肥大、聲帶肥厚和音調低粗等表現。
生長激素異位分泌較罕見,因過多的GHRH促使垂體GH細胞增生常見於癌性腫瘤,罕見於下丘腦錯構瘤膠質瘤和神經節細胞瘤等。

肢端肥大症分類

1.非GHRH依賴型
占絕大多數,升高的GH通過負反饋機制抑制下丘腦GHRH釋放;95%以上為垂體GH腺瘤,極少數為異位GH腫瘤分泌(肺癌胰腺癌等)。
2.GHRH依賴型
主要由於下丘腦原位腫瘤或其他內髒的腫瘤異位產生GHRH,刺激垂體前葉增生並分泌過多的GH。

肢端肥大症病因

兒童時期與青春期患病時生長激素分泌增多可導致骨骺閉合延遲、長骨生長加速而發生巨人症;青春期後骨骺已融合則形成肢端肥大症;少數青春期起病至成年後繼續發展形成巨人症。
垂體前葉分泌GH受下丘腦產生的GHRH(生長激素釋放激素)和下丘腦、胰腺等組織產生的生長抑素控制。GH進入循環後可刺激肝臟合成胰島素樣生長因子(IGF,生長介素),引起指端肥大、骨關節增生、心肌肥厚、內臟肥大增生、胰島素抵抗結腸息肉和腫瘤發生等。
多激素分泌性GH腺瘤可同時分泌PRL(催乳素)、TSH(促甲狀腺素)和ACTH(促腎上腺皮質激素釋放激素);GH腺瘤可伴隨McCune-Albright綜合徵(多發性骨纖維不良、皮膚咖啡斑性早熟等),也可伴隨MEN-1(多內分泌腺瘤病1型)、Carney綜合徵(皮膚和心臟黏液瘤、Cushing綜合徵和GH腺瘤)。

肢端肥大症臨床表現

本病早期(形成期),體格、內臟普遍性肥大,垂體前葉功能亢進;晚期(衰退期),體力衰退,出現繼發性垂體前葉功能減退。
1.本病較少見,多發生於青壯年男性,平均發病年齡為40~45歲。一般起病較緩,病程較長,可達30餘年。
2.兒童期發病的GH腺瘤表現為巨人症;成人發病者主要表現為占位效應和內分泌紊亂,如面容粗陋、頭痛乏力、多汗、腰酸背痛、手足增寬增大、帽號與鞋號不斷增加,還可出現糖尿病亢的癥狀體徵:
(1)骨骼和肌肉系統  肢端肥大、下頜過大、上頜變寬、前額隆起、鼻骨增生肥大、鼻旁竇擴大等,單發或多發的非炎症性的骨性關節病,性激素減少造成骨質疏鬆
(2)皮膚  油樣皮膚、多汗、體毛粗糙,面容粗糙、手指變粗、皮膚皺褶和足跟肥厚等。
(3)心血管系統  動脈粥樣硬化、左心肥厚、心臟擴大血壓偏高、心腦血管疾病、心肌單核細胞浸潤和間質纖維化。早期為高循環動力學狀態,如心率增加、心搏出量增大和血管阻力下降;無高血壓、糖耐量正常的年輕患者的亞臨床心肌病表現為休息時雙側心室舒張功能不全、運動時心功能受損;20%患者在確診時有癥狀性心血管病,如高血壓病、冠心病、心律不齊、傳導阻滯、心瓣膜病等,降低GH和IGF可使上述癥狀改善。
(4)呼吸系統  上呼吸道黏膜組織肥厚和軟齶、舌肌肥大,造成睡眠呼吸暫停和打鼾;聲帶肥厚造成聲門狹窄,麻醉插管困難。
(5)神經系統  50%有感覺和運動性多發神經炎,呈手套和袖套樣分佈,外周神經局竈性麻痹、近端肌肉無力和抽搐,腕管綜合徵和血漿CPK(肌酸磷酸激酶)升高,精神抑鬱、註意力不集中、焦慮等。
(6)內分泌系統  50%以上有閉經陽痿,30%合併高泌乳素血症,25%出現繼發性甲狀腺或腎上腺功能不全;多激素分泌性腫瘤多造成甲亢、甲狀腺增生或腫瘤;青春期前的兒童表現為直線性生長、巨人症和性早熟;青春期兒童表現為生長迅速、閉經或性功能低下,常伴有頭痛和視力障礙,半數患兒有高泌乳素血症或垂體功能不全。
(7)代謝  20%~30%出現胰島素抵抗、糖耐量受損或誘發糖尿病;可促進氨基酸轉換和蛋白質合成;血脂增高;抗利尿作用造成體液和細胞外液增加,引起高血壓;促進胃腸對鈣的吸收,造成血清鈣磷增高、尿鈣和磷酸鹽增多、泌尿系統結石和骨密度增高。
(8)腫瘤  結腸、直腸腺瘤和癌症的發生率高可能與腸道上皮細胞的過度增生有關,甲狀腺腫瘤發生率也增高。
(9)垂體功能低下表現  性功能障礙、全身無力、陽痿、閉經、兩性生殖器萎縮。
(10)妊娠與生殖  男性患者早期可出現性功能亢進,以後性功能消失;女性出現月經不調或閉經、性欲減退或消失、溢乳等;排卵、受孕和妊娠率低,妊娠期間易發生高血壓、冠心病等併發症。
3.常見臨床癥狀和體徵有面容改變、肢体末端增大、軟組織腫脹,多汗,肢体麻木/腕管綜合徵,疲勞、倦怠,頭痛,月經失調、閉經、不育(女),陽痿、性欲減退(男),關節病,糖耐量受損/糖尿病,甲狀腺腫,耳、鼻、口腔和咽喉癥狀,充血性心力衰竭/心律不齊,高血壓,視野缺損
4.本病多為垂體生長激素腺瘤引起,後者約占全部垂體瘤的20%,其中75%表現為垂體大腺瘤,故除上述內分泌表現外,患者常有頭痛、雙顳側視野偏盲等垂體腺瘤對周圍神經結構壓迫的表現。

肢端肥大症診斷

主要根據患者的病史、典型的臨床表現、視功能和其他神經系統以及內分泌學、影像學檢查來綜合判斷,明確是否存在垂體生長激素腺瘤,其大小、位置(鞍內、鞍上、鞍旁、鞍後、鞍下)、有無海綿竇及周圍組織的侵襲,瞭解腫瘤的生物學活性、激素分泌特點和病理類型,具體而言應包括:
(1)詳細的病史。
(2)上述典型的臨床表現。

肢端肥大症影像學檢查

1.X線蝶鞍像
蝶鞍擴大(正常前後徑7~16mm、深徑7~14mm、寬徑9~19mm)、鞍底骨質吸收或破壞、鞍背骨質侵噬、鞍底傾斜呈雙邊徵(側位)。
2.薄層(1.5mm)斷面CT
蝶鞍區冠狀、矢狀位重建及軸位掃描對<5mm的微腺瘤發現率僅為30%。腫瘤多為低密度影,均一強化或周邊強化(腫瘤中心壞死或囊性變致周邊強化瘤壁厚薄不一);可突入鞍上池伴垂體柄偏移,可突破鞍底骨質形成蝶竇內腫塊。間接徵象有蝶鞍增大、鞍底傾斜、周邊骨質吸收變薄和破壞。
3.MRI(磁共振成像
優點為GD-DTPA較CT增強的碘化劑安全,過敏反應少;缺點為不能顯示周圍顱骨的改變。診斷的關鍵為薄層冠狀T1加權像掃描,但對<5mm的微腺瘤發現率僅為50%~60%,動態增強掃描可提高檢出率;T1WI為低信號,T2WI為高信號,質子密度加權像為等信號;較大者T1WI為低或等信號,T2WI為等或較高信號;註入GD-DTPA後明顯增強;可見垂體柄偏移、鞍底傾斜,腫瘤突入鞍上池、室間孔、第三腦室,侵入額葉、顳葉、蝶竇、篩竇、海綿竇、腳間池、橋前池。
4.生長激素水平檢測
GH基礎水平與腫瘤大小、浸潤程度和手術效果呈正相關。放免法禁食12小時後休息狀態下GH正常水平為(2~4)μg/L,早晨血GH基礎值應的正常參考值上限為5μg/L;約90%的GH腺瘤血GH>10μg/L。單克隆抗體法肢端肥大症患者的測定值常高於正常的50倍以上。
5.口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)
單一時間內一次測定值的意義不大,一般採用口服葡萄糖抑制試驗(正常口服100g葡萄糖後2小時GH值應下降,3~4小時後回升)GH細胞腺瘤患者呈不抑制狀態,照射胰島素或THR進行興奮試驗GH也不能升高。正常人口服葡萄糖耐量試驗的放免法應<2μg/L,超敏感的放免法應<1μg/L;GH腺瘤者生化法應>0.4μg/L,OGTT期間GH>1~2μg/L、IGF-1<1μg/L。
6.奧曲肽和二乙烯三胺五醋酸鹽(DTPA)結合111In閃爍成像
可通過標記生長激素受體而顯示垂體腺瘤。
7.其他
血液生化、尿常規、血細胞計數等。

肢端肥大症鑒別診斷

1.肢端肥大症的外觀表現主要需與皮膚骨膜肥厚症相鑒別,後者的X線表現主要為:四肢骨骨膜增生及骨幹增粗,呈對稱性,以脛腓骨和尺橈骨為主。骨膜早期呈鋸齒狀,隨病程進展相互連接呈層狀;骨膜以骨幹遠端最明顯,且漸向近端蔓延,一般不累及骨骺和乾骺端。
2.垂體生長激素腺瘤主要需與如下疾病相鑒別:
(1)鞍區其他性質的腫瘤  如顱咽管瘤腦膜瘤、膠質瘤、鞍區生殖細胞瘤、脊索瘤、鞍區表皮樣囊腫皮樣囊腫、施萬細胞瘤、轉移瘤和神經垂體腫瘤等,白血病淋巴瘤漿細胞瘤等引起的原發性或繼發性鞍區癥狀。
(2)鞍區先天性畸形或其他非腫瘤性病變  如Rathke囊腫、空蝶鞍、鞍區蛛網膜囊腫、頸內動脈及大腦前動脈或前交通動脈瘤、交通性腦積水所致的第三腦室擴大等。
(3)鞍區炎症性疾患  垂體膿腫、蛛網膜粘連、結核性腦膜炎和黏液囊腫,鞍區的真菌感染艾滋病患者的弓形蟲擴肺孢子蟲感染、淋巴細胞性垂體炎、朗格漢斯組織細胞增多症

肢端肥大症併發症

1.局部
頭痛、視野缺損、腦神經病變、腦積水和顳葉癲癇
2.全身
(1)心血管系統  心肌缺血、心肌病、充血性心力衰竭、心律不齊、高血壓。
(2)呼吸系統  駝背和桶狀胸、睡眠窒息。
(3)中樞神經系統  卒中。
(4)代謝  糖尿病、糖耐量減低(胰島素抵抗)、高脂血症甘油三酯)。
(5)腫瘤  結腸和直腸、乳腺和前列腺腫瘤。
(6)骨骼  退行性骨關節病,鈣質沉積、焦磷酸鹽性關節病。

肢端肥大症治療

1.手術治療
(1)經蝶竇垂體瘤切除術  ①適應證  無明顯鞍上擴展的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級或0、A級腫瘤,尤其是內分泌功能活躍的腫瘤;有明顯向蝶竇侵犯的Ⅲ、Ⅳ級腫瘤,無明顯視力、視野改變或稍有改變者;向海綿竇侵噬的E級腫瘤,無明顯視力、視野改變者;有明顯鞍上擴展的A~B級腫瘤、無嚴重視力損害、有蝶鞍及鞍隔孔擴大(冠位掃描腫瘤呈橢圓形而非啞鈴型)、鞍上腫塊嚴格位於中線且左右對稱者。②禁忌證  鼻部感染或慢性鼻竇炎、黏膜充血;未成年或蝶竇氣化不佳的甲介型;鞍隔口較小,冠位掃描見鞍上和鞍內的腫塊呈啞鈴狀,鞍上腫塊不易切除者④腫塊較大(C級)或向顱前、中、後凹擴展(D級)。③手術入路  有經唇下-鼻中隔-蝶竇入路;經鼻前庭-鼻中隔-蝶竇入路;經篩竇-蝶竇入路;直接經鼻蝶竇入路。④術後處理  抗生素(2周),一般不用脫水劑和激素,必要時予以激素替代治療(如ACTH腺瘤),尿崩者予以神經垂體抗利尿激素。⑤主要併發症  腦脊液漏腦膜炎尿崩症
(2)經顱垂體腺瘤切除術  ①適應證  高度向蝶鞍上方發展的腫瘤達到B級或C級者;巨型垂體腺瘤向鞍上發展且蝶鞍不擴大者;鞍隔上、下的瘤塊呈啞鈴型生長者;鞍上瘤塊向顱前、中、後凹生長者(D1、D2和D3級腫瘤);鞍上分葉狀瘤塊。②手術入路  經額下(硬膜內)入路;經額下硬膜外入路;經翼點入路;額下和翼點聯合入路;經單側顳下硬膜外海綿竇入路;眉間-顱前凹底入路;眶上鎖孔入路;單側經眶、額、蝶聯合入路。③術後處理  予以脫水和激素治療,檢查電解質,垂體功能低下、尿崩、高熱、昏迷、胃腸道出血等的對症治療。
2.放射治療
(1)傳統放療  多採用分次放射治療(45~55)Gy/(4~5)w,可有遲發性垂體功能低下、視力減退、顳葉放射性腦壞死、血管損傷、認知記憶障礙和繼發性腫瘤等。
(2)伽馬刀放療  最具優勢,能控制分泌性腫瘤的激素水平,改善臨床癥狀;縮小或控制腫瘤生長;保護正常垂體組織。無功能性腺瘤周邊劑量10~12Gy可控制生長,生長激素腺瘤需30Gy控制臨床癥狀;PRL腺瘤需30Gy以上;ACTH腺瘤可用23~34Gy控制生長並改善水平;一般認為使激素水平正常化的劑量至少為35Gy。
(3)X刀  精度差,併發症高。
3.藥物治療
(1)多巴胺興奮劑  溴隱亭,卡麥角林可改善肢端肥大症患者的癥狀,但不能使血清GH和IGF-1的水平恢復正常。
(2)生長抑素  奧曲肽。

肢端肥大症預後

肢端肥大症患者的常見死因為心腦血管病呼吸困難、糖尿病和結腸腫瘤等,病死率與GH水平有關(GH>10ng/ml)。