缺血缺氧性腦病

缺血缺氧性腦病概述

缺血缺氧性腦病(HIE)是各種原因引起的腦組織缺血缺氧導致的腦部病變,最常見的是新生兒缺血缺氧性腦病,但也可發生在其他年齡段。新生兒缺血缺氧性腦病是圍生期新生兒因缺氧引起的腦部病變,常見的原因有各種原因導致的胎兒宮內窘迫,如臍帶繞頸羊水異常等,也常見於分娩過程及出生後的窒息缺氧,少數可見於其他原因引起的腦損害。該病多發生於足月兒,但也可發生在早產兒。分娩時胎心可增快或減慢,或第二產程延長,羊水被胎糞污染,出生時有窒息史,複蘇後仍有意識、肌張力、呼吸節律、反向等方面改變,甚至出現驚厥。而非新生兒期的缺血缺氧性腦病見於各種原因引起的嚴重的腦組織缺血缺氧,常見呼吸心跳驟停,也可見於休克、CO中毒癲癇持續狀態重症肌無力等。

缺血缺氧性腦病病因和發病機制

該病病因主要為各種原因導致的腦組織缺血缺氧。
新生兒HIE主要見於有嚴重窒息的足月新生兒,均有明顯的宮內窘迫史。由於宮內缺血缺氧影響胎兒細胞能量供給。腦的能量來源和其他器官不同,幾乎全部由葡萄糖氧化而來。新生兒腦的代謝最旺盛,腦的能量占全身氧能量的一半,但腦內糖原很少,而葡萄糖及氧全靠血液供給,故缺血缺氧首先影響腦的代謝。
腦在缺氧情況下,糖酵解作用增加3~10倍,大量丙酮酸被還原成乳酸,細胞內酸中毒發展快且嚴重。糖酵解時僅產生少量ATP,由於能量來源不足,腦細胞不能維持細胞膜內外的離子濃度差,K+、Mg2+、HPO4+自細胞內逸出,Na+及Ca2+進入細胞內,腦細胞的氧化代謝功能受到損害。缺氧時腦血管的自動調節功能降低,腦血流灌註易受全身血壓下降影響而減少;血管周圍的星形細胞腫脹和血管內皮細胞水泡樣變性,使管腔變窄甚至閉塞。當腦血流恢復後血液仍不能流到這些缺血區,造成區域性缺血或梗塞,以後發展致腦實質不可逆性損害。缺氧時血管通透性增加,某些代謝產物在組織內積聚,以及抗利尿激素分泌增加等因素,形成腦水腫,使顱內壓增高,腦血流進一步減少,引起嚴重的腦細胞代謝障礙,以後形成腦萎縮
目前再灌註損傷在HIE發病中的作用日益受到重視,當腦組織由低灌註轉移到再灌註時,會出現一系列病理生理改變。如氧自由基大量增加,導致細胞膜分解、血腦屏障破壞和腦水腫加重;Ca2+內流使線粒體氧化磷酸化過程障礙,導致神經細胞代謝紊亂;興奮性氨基酸如谷氨酸和門冬氨酸在腦內增加,使Na+、Ca2+內流,導致神經細胞腫脹以致死亡。某些體液因子如B內啡肽、加壓素和心鈉素等,其血中濃度在HIE時均增高,對HIE的發病過程也起一定作用。

缺血缺氧性腦病臨床表現

1.缺氧史
新生兒HIE臨床主要有導致胎兒宮內缺血缺氧的異常產科病史,如臍帶繞頸、繞身、前置胎盤胎盤早剝,母親有嚴重妊高徵,及產程延長等。而成人HIE主要有明確的腦組織缺血缺氧史,如呼吸心跳驟停等。
2.癥狀
新生兒HIE可表現為宮內窘迫,如胎動明顯減少、胎心減慢<120次/分、胎糞污染羊水呈混濁。出生後Apgar評分明顯低下,或表現為口唇發紺等,需要人工輔助呼吸,而生後不久(12小時內)可出現以下異常神經癥狀:意識障礙,如過度興奮(易激惹、肢体顫抖、自發動作增多、睜眼時間長、凝視等),嗜睡(彈足底3次哭一聲),遲鈍(彈足底5次哭一聲),甚至昏迷;肢体肌張力改變,如張力增強、減弱,甚至鬆軟;原始反射異常,如擁抱反射過分活躍、減弱或消失,吸吮反射減弱或消失。病情較重時可有驚厥或頻繁發作驚厥,因腦水腫出現囟門張力增高。而成年HIE則在明確的腦組織缺氧史後出現意識障礙、精神障礙、癲癇發作等。重症病例可出現腦乾受損癥狀,表現呼吸節律不齊、呼吸減慢、呼吸暫停等中樞性呼吸衰竭癥狀,瞳孔縮小或擴大,對光反應遲鈍甚至消失,部分患兒出現眼球震顫
3.臨床分度
HIE根據病情輕重可分為輕、中、重三度。應註意HIE癥狀生後逐漸進展,部分病例可由興奮轉入抑制甚至昏迷,於72小時達最重程度,72小時後逐漸好轉恢復,故生後二、三天內應密切觀察病情變化。產傷性顱內出血有時可與HIE同時並存,使癥狀錯綜複雜,必須註意區別。除參考產科病史外,臨床上如有持續3天以上的激惹興奮,較早出現而又較快恢復的腦乾癥狀,應考慮是否有大腦半球錶面或後顱窩出血,需及時做CT檢查確診。
(1)輕度  主要表現激惹興奮,以24小時內最明顯,持續2~3天即消失,肢体肌張力正常或略增強,自主活動增多;原始反射正常或稍活躍;無驚厥,無囟門張力增加。通常不需治療,預後良好。
(2)中度  以抑制癥狀為主,表現嗜睡或遲鈍,哭聲弱;肢体肌張力降低,尤以上肢明顯,自發動作少;原始反射減弱,擁抱反射動作常不完整,吃奶少;部分患兒有顱內壓增高和驚厥。多數患者癥狀在1周內消失,少數癥狀持續時間較長,則可能有後遺症。
(3)重度  以昏迷為主,肢体肌張力消失,呈鬆軟狀態,無自發動作,原始反射也消失。多數患者有顱壓增高和驚厥,有時驚厥頻繁發作,雖用足量鎮靜藥也難以控制。部分患者出現腦乾癥狀,表現呼吸節律不齊、呼吸暫停、瞳孔縮小或擴大,對光反應遲鈍或消失。部分患者在1周內死亡,存活者有後遺症可能性較大。

缺血缺氧性腦病檢查

1.頭顱CT或MRI檢查
影像檢查目的是進一步明確HIE病變的部位和範圍,確定有無顱內出血和出血類型,動態系列檢查對評估預後有一定意義。由於生後病變繼續進展,不同病程階段影像檢查所見會有不同。通常生後3天內以腦水腫為主,也可檢查有無顱內出血,如要檢查腦實質缺氧缺血性損害或腦室內出血,則以生後5~10天為宜,3~4周後複查,有助於判斷永久性腦損害。
(1)CT檢查  新生兒HIE行CT掃描時要測定腦實質的CT值(單位為Hu),正常足月兒腦白質CT值在20以上,18為低密度。要排除與新生兒腦發育有關的正常低密度現象,即在早產兒的額、枕區和足月兒的額區呈低密度為正常表現。
HIE的CT分度標準:輕度:散在、局竈白質低密度影,分佈2個腦葉。中度:白質低密度影超過2個腦葉,白質灰質對比模糊。重度:瀰漫性白質低密度影,灰質白質界限消失,但基底節、小腦尚有正常密度。雙側大腦半球呈瀰漫性低密度影,腦室變窄甚至消失,提示存在腦水腫。雙側基底神經節和丘腦呈對稱性密度增高,提示存在基底神經節丘腦損傷。在大動脈分佈區見單側腦組織密度降低,提示存在大腦大動脈及分支的梗塞。在腦室周圍尤其側腦室前角外上方呈對稱性低密度影,提示為腦室周圍白質軟化,常伴有腦室內出血。中、重度HIE 60%~70%合併蛛網膜下腔出血(SAH)。而成人重症HIE患者發病後2~4 h內部分頭顱CT未見異常,可能與CT在早期不敏感有關。
(2)MRI檢查  新生兒HIE的MRI早期表現有廣泛腦水腫、顱內出血、皮質下及腦室旁白質損害、丘腦及基底節區和腦乾背側異常信號等同;晚期可表現為腦室周圍腦白質軟化症、分水嶺區腦損傷等同。而成人HIE早期(10 天內)MRI可表現為腦水腫、灰白質分界消失、大腦皮質層層狀壞死、顱內出血;晚期(10天~6個月)可表現為皮層下白質及深部白質脫髓鞘改變、選擇性神經元壞死、廣泛腦損害、腦萎縮。
2.頭顱B型超聲(B超)檢查
以嬰兒前囪為窗,作冠狀面和矢狀面扇形超聲檢查。可在床旁操作,無射線影響,還可多次追蹤檢查,優點較多。對腦水腫、腦實質病變和腦室增大顯示清楚。
新生兒HIE的頭顱B超檢查發現:①腦實質內廣泛均勻分佈的輕度回聲增強,伴腦室、腦溝及半球裂隙變窄或消失,及腦動脈搏動減弱,提示存在腦水腫。②基底神經節和丘腦呈雙側對稱性強回聲反射,提示存在基底神經節和丘腦損傷,常與腦水腫並存。③在腦動脈分佈區見局限性強回聲反射,提示存在大腦大動脈及其分支的梗塞,多為單側,尤以左側多見。④在冠狀切麵中,見側腦室前角外上方呈倒三角形雙側對稱性強回聲區;在矢狀切麵中沿側腦室外上方呈不規則分佈強回聲區,提示存在腦室周圍白質軟化,常與腦室內出血並存。
3.腦電圖檢查
新生兒HIE腦電圖波形特點是低電壓、等電位和爆發抑制波。腦電圖輕度異常表現為背景節律呈持續性5~25LV低電壓的D波,無正常足月兒腦電圖常見的在D波上重疊的快H波和A波。中度異常是在抑制背景上爆發高電壓波,波幅可高達180LV,抑制時間持續2~4秒。重度異常中爆發波降至50LV左右,抑制時間持續20~97秒,抑制背景為波幅0~5LV的等電位或波幅5~15LV的低電壓。
HIE腦電圖檢查異常程度與臨床分度基本一致,故一周內腦電圖可用來判斷HIE病情輕重。當臨床癥狀因受藥物或其他病理因素影響而不易判斷時,腦電圖對判斷病情輕重和臨床分度更有價值。腦電圖對判斷預後也有參考價值,當患者治療二周後,臨床癥狀雖有好轉,而腦電圖尚未完全恢復,仍有等電位、低電壓或爆發抑制波,提示腦神經細胞的功能尚未完全恢復,仍應繼續治療,否則會影響預後。
4.血清酶活性測定
新生兒窒息後可引起多臟器功能損害,大量酶類自損傷細胞逸出至血液。一般認為窒息嬰兒血清中CPK、LDH和AST活性只能表明窒息程度,不能真實反映心肌細胞或腦細胞損傷程度。國外文獻報道,血清中CPK、LDH、AST活性與HIE的病情輕重無關,不能作為診斷和臨床分度的依據,但高到一定程度與預後有關,即預後不良患者血清酶活性較預後正常患者顯著增高,可作為早期預報預後的依據。但有學者報道如CPK活性>2000U/L,LDH>900U/L,AST>150U/L,提示預後不良可能性較大。血清酶活性的半衰期很短,在24小時內達到高峰,應在生後1天內採血測定其活性。CPK的腦型同功酶(CK-BB)主要存在於腦部神經細胞和星形膠質細胞中,腦損傷時從細胞內釋放出來,有較大特異性,其測定有助於HIE的病情嚴重程度判斷和早期預報預後。
5.腦脊液檢查
為減少對患兒的擾動,應避免作腦脊液檢查,只有在需要排除化膿性腦膜炎時才作這項檢查。值得註意的是正常新生兒腦脊液可能有極少量紅細胞進入腦脊液,或因黃疸使腦脊液呈淡黃色。並不表示有顱出血。

缺血缺氧性腦病診斷

臨床診斷依據:新生兒缺氧缺血性腦病的臨床診斷依據主要依靠產科病史和新生兒期神經癥狀,具體如下:
1.有明確的可導致胎兒宮內缺血缺氧的異常產科病史,如臍帶繞頸、繞身、前置胎盤或胎盤早剝,母親有嚴重妊高徵,及產程延長等。
2.有嚴重的宮內窘迫,如胎動明顯減少、胎心減慢<120次/分、胎糞污染羊水呈Ⅲ°混濁。
3.初生時有重度窒息,Apgar評分1分鐘<3,5分鐘<5;或蒼白窒息經搶救10分鐘後有自主呼吸;或需用氣管插管正壓給氧,人工通氣達2分鐘以上。
4.生後不久(12小時內)出現以下異常神經癥狀:意識障礙,如過度興奮(易激惹、肢体顫抖、自發動作增多、睜眼時間長、凝視等),嗜睡(彈足底3次哭一聲),遲鈍(彈足底5次哭一聲),甚至昏迷;肢体肌張力改變,如張力增強、減弱,甚至鬆軟;原始反射異常,如擁抱反射過分活躍、減弱或消失,吸吮反射減弱或消失。
5.病情較重時可有驚厥或頻繁發作驚厥,因腦水腫出現囟門張力增高。
6.重症病例可出現腦乾受損癥狀,表現呼吸節律不齊、呼吸減慢、呼吸暫停等中樞性呼吸衰竭癥狀,瞳孔縮小或擴大,對光反應遲鈍甚至消失,部分患兒出現眼球震顫。

缺血缺氧性腦病治療

HIE至今尚無完整統一的治療方案,經過多年臨床實踐,國內對HIE的治療確有改進,HIE預後也有一定程度改善。對HIE的治療,越早開始越好,對一些重度窒息兒,複蘇後如出現興奮激惹,或嗜睡抑制,便應仔細檢查肢体肌張力和原始反射有無改變,若符合HIE的臨床診斷依據,便應立即開始治療。缺氧缺血性腦損傷雖在宮內發生,生後仍可繼續發展甚至加重,及早治療可防止神經細胞缺氧性損傷繼續加重,防止再灌註損傷使病情進一步惡化。治療中最根本的措施是維持機體內環境的穩定,維持各器官功能的正常運轉,保證已受損害的神經細胞代謝逐漸恢復。在此基礎上,各種對症處理,針對再灌註損傷的治療,及腦細胞代謝激活劑,才能充分發揮作用。具體治療方法如下。
1.支持療法
維持血氣和pH在正常範圍:有青紫、呼吸困難者吸氧,有代謝性酸中毒碳酸氫鈉,有報道增加血流量可達20%左右。維持心率、血壓、血糖等在正常範圍。
2.對症處理
對症治療可防止已經形成的病理生理改變對受損神經細胞的進一步損害,可縮短新生兒期病程,從而減少後遺症的發生。對驚厥、腦水腫和腦乾癥狀的處理應積極和及時,一旦出現,力爭在最短時間內將其控制或消除。
(1)降低顱內壓  HIE的顱壓增高,最早在生後4小時便可出現,一般在第2天最明顯。生後3天內應適當限制液體入量。由於窒息兒多有抗利尿激素分泌增多和腎功損害。尿量常偏少,生後第一天有顱壓增高可先用速尿,地塞米松,靜脈註射,4~6小時後重覆應用,連用2~3次激素不至對機體免疫功能產生抑製作用。第2天后顱壓仍高,可用甘露醇,靜脈註射,連用2~3次,間隔4~6小時,力爭在生後48~72小時內使顱壓明顯下降,很少需用到72小時後,若顱壓增高遲遲不降,應作CT或B超檢查有無腦實質大面積缺氧缺血性損害。新生兒期對使用高滲藥物應慎重,每次用量宜小,以免腦組織過度脫水,反而誘發顱內出血。
(2)控制驚厥  HIE患兒常在生後12小時內產生驚厥,在除外低血糖、低血鈣後,首選苯巴比妥控制驚厥,該藥可降低腦代謝率,對HIE引起的驚厥更為合適。也可加用短效鎮靜藥如水化氯醛肛註;或安定靜脈註射,用至臨床癥狀明顯好轉為止。
(3)消除腦乾癥狀  重度HIE患兒常因昏迷,腦乾癥狀遲遲不恢復,使病程延長,易產生後遺症甚至危及生命。近年發現HIE患兒血漿中β-內啡肽水平明顯增高。β-內啡肽是一種內源性阿片類物質,任何原因引起的中樞神經系統損傷都會導致其釋放增加,並能引起中樞神經系統的繼發性損傷,從而引起神志障礙和植物神經功能紊亂,甚至長期昏迷和死亡。納絡酮(Naloxone)為阿片受體能特異性拮抗劑,能有效地阻斷內源性阿片類物質引起的意識障礙、呼吸抑制和心血管交感功能的抑制等。使中樞性呼吸衰竭得到改善,心輸出量增加,全身血液循環得到改善的同時,增加了腦部的血氧供應。國內學者報道,對伴有中樞性呼吸衰竭、驚厥、胃腸功能紊亂等重度HIE患兒,納絡酮能明顯提高其治愈率,降低病死率。這對於臨床搶救重度HIE患兒具有重要意義。
應用納絡酮的指徵為:①深昏迷的重度HIE患兒。②伴有明顯的中樞性呼吸衰竭如呼吸節律不齊、呼吸減慢或呼吸暫停。③有心音低鈍、心率減慢、面色蒼白、肢端發涼、皮膚毛細血管再充盈時間延長等循環功能不良癥狀。④頻繁發作驚厥。⑤有腹脹嘔吐嘔血等胃腸功能紊亂癥狀。其中①、②為必備條件,③④⑤有一條符合便可。
3.腦細胞代謝賦活劑等藥物治療
這類藥物有腦活素、胞二磷膽鹼、1,6-二磷酸果糖,均為70~80年代試制並用於神經科臨床的藥物。其共同特點為通過不同途徑促進神經細胞代謝功能,防止或減輕各種病理刺激對神經細胞造成的損傷,從而恢復神經功能。糖皮質激素作為抗炎、抗休克和搶救重危患者的藥物,在臨床應用多年,對其腦保護作用曾有爭議。神經節苷脂是一類含唾液酸的鞘糖脂,廣泛存在於脊椎動物各種組織的細胞膜,在神經細胞內的含量最為豐富。神經節苷脂能夠促進神經細胞分化、神經突生長和突觸形成,並且參與了神經可塑性的調控和腦損傷後的功能恢復,因此被認為對中樞和周圍神經系統具有神經營養和神經保護作用。依達拉奉通過消除或減少氧自由基特別是其中的超氫氧離子的產生,減輕滯後於氧自由基產生的脂質過氧化反應,兩者共同作用減輕了神經細胞的損傷從而減輕了腦水腫。
4.高壓氧治療
50年代前蘇聯學者即已報道用高壓氧(HBO)治療新生兒窒息取得滿意效果。近來國內研製成嬰兒透明氧艙,新生兒臨床應用高壓氧治療才得以逐步開展,主要用於治療HIE。據國內報道高壓氧治療HIE新生兒期療效較滿意,但缺乏遠期隨訪結果,今後尚需對其遠期療效及可能產生的副作用進行深入研究。
高壓氧的作用機理:
(1)提高血氧分壓,改善組織供氧,在2個大氣壓下吸入純氧,肺泡氧分壓和血液中物理溶解的氧量,較常壓下吸入空氣增加10倍以上,顯著改善各臟器組織的氧供,從而對全身和局部缺氧性疾病發揮治療作用。
(2)改善腦細胞代謝,促進腦損傷修複。
(3)使正常部位腦組織的血管收縮,血流量減少,有利於防治腦水腫。
(4)在2個大氣壓的高壓氧下,可使紅細胞的變形性增加,促進了紅細胞通過毛細血管的能力,增強組織氧合作用。
5.其他
近年來國內報道用於治療HIE的藥物尚有復方丹參註射液,認為該藥具有鈣離子通道拮抗作用和氧自由基消除作用,並能增加腦血流速度,降低搏動指數和阻力指數,改善腦血流,促進神經細胞功能恢復。靜脈滴入,5~7天為一療程。其他如尼莫地平、大量維生素C等僅為個別報道。

缺血缺氧性腦病預後

新生兒HIE不僅可引起圍產期新生兒死亡,而且是新生兒期以後造成傷殘兒童主要原因之一。因此,在新生兒期如何正確判斷HIE患兒的預後,是廣大醫務工作者和患兒家屬所關心的問題。近年來國內報道經過治療後,HIE後遺症發生率在25%~35%之間。若繼續改進治療,則後遺症的發生尚可減少。