難治性癲癇

難治性癲癇概述

癲癇是一組有不同病因所引起的腦部神經元高度同步化,且常具自限性的異常放電所導致,以發作性、短暫性、重覆性及通常為刻板性的中樞神經系統功能失常為特征的綜合徵。儘管目前多數癲癇患者的癲癇發作經藥物治療可得到控制,但有一部分患者對抗癲癇藥物治療反應差,癲癇發作難以控制,稱為難治性癲癇(intractable epilepsy),也稱頑固性癲癇。難治性癲癇因各國學者在使用抗癲癇藥物的種類、治療時間、療效判斷、單用或合用藥物等方面未達成共識,並存在明顯的缺陷而迄今無公認的標準。Junl Jensen在文獻中將接受適當的抗癲癇藥物治療而發作多年遷延不愈者定為難治性癲癇。Ohtsuda等將其認為是所有抗癲癇藥物治療無效的病例。我國學者吳遜等將難治性癲癇定義為頻繁的癲癇發作,至少每月4次以上,應用適當的第一線抗癲癇藥物正規治療且藥物的血濃度在有效範圍內,至少觀察2年,仍不能控制發作且影響日常生活;無進行性中樞神經系統疾病或占位性病變。目前國內對難治性癲癇的診斷大都以此為標準。難治性癲癇約占癲癇患者的20%~30%。

難治性癲癇病因

難治性癲癇之所以難治是有原因的,我國有學者提出了難治性癲癇的危險因素:①複雜部分性癲癇;②有多種癲癇類型同時存在;③癲癇持續狀態;④有跌倒發作者;⑤叢集性癲癇發作;⑥經常引起外傷的癲癇發作;⑦精神發育遲滯;⑧腦電圖背景異常;⑨有家族史者;⑩嬰兒期發病的某些癲癇類型。日本學者探討了其臨床原因,認為有以下幾點:①抗治療的反覆頑固性發作;②腦器質性損害;③合併精神醫學方面的問題,不能耐受抗癲癇藥、社會環境、自身誘發等問題時,癲癇治療是困難的;④不確切的診斷和治療。在臨床工作中亦可發現癲癇患者腦內有結構性損害的,如結節性硬化,腦穿通畸形,腦外傷或有產傷史等,或腦電圖有瀰漫性慢波,非特異性異常波等改變的及有智能障礙的,其療效與無此情況的癲癇患者相比明顯較差。國外研究顯示難治性癲癇患者腦組織常存在器質性病變。

難治性癲癇分型

難治性癲癇大體可以歸納為3部分: ①特殊類型的癲癇綜合徵; ②特殊病因引起的癥狀性癲癇; ③特發性或隱源性癲癇。
1.特殊類型的癲癇綜合徵
癲癇綜合徵一般有自己特殊的病因、發病機制、臨床表現、病情演變規律。我們在臨床上常見的難治性癲癇綜合徵主要有大田原綜合徵(嬰兒早期癲癇性腦病)、嬰兒痙攣徵、Lennox-Gastaut綜合徵、臘斯默森綜合徵(Rasmussen Syndrome)、Sturge-Weber綜合徵、持續性部分性癲癇 、兒童嚴重肌陣攣性癲癇、難治性肌陣攣性失神、顆葉內側癲癇等。
2.特殊病因引起的癥狀性癲癇
難治性癲癇中癥狀性癲癇所占比例明顯高於普通癲癇,癥狀性癲癇是難治性癲癇的重要組成部分。腫瘤、外傷、血管畸形、腦血管疾病、各種代謝性疾病、缺氧、發育異常、顱內感染、寄生蟲、營養障礙、內分泌紊亂及某些藥物都可引起癲病發作,成為癲癇的病因。而這些具有明確病因的癥狀性癲癇其中就有很多可演變成難治性癲癇。
3.特發性或隱源性癲癇
特發性或隱源性癲癇是難治性癲癇的組成部分。有些特發性或隱源性癲癇在診治過程中由於診斷錯誤、選藥不當、藥物副作用、患者不遵醫囑、經濟問題及社會因素等諸多原因使癲癇發作長期不能得到有效的控制而發展成為難治性癲癇。由此可見,要重視對癲癇的初始診治。

難治性癲癇檢查

1.常規及特殊檢查
血、尿、大便常規檢查及血糖、電解質(鈣、磷)測定。
2.腦脊液檢查
中樞神經系統感染如病毒性腦炎時壓力增高、白細胞計數增高、蛋白增高,細菌性感染時還有糖及氯化物降低。腦寄生蟲病可有嗜酸性粒細胞增多。中樞神經系統梅毒時,梅毒螺旋體抗體檢測陽性。顱內腫瘤可以有顱內壓增高、蛋白增高。
3.血清或腦脊液氨基酸分析
可以發現可能的氨基酸代謝異常。
4.神經電生理檢查
(1)傳統的腦電圖記錄,包括頭皮電極和特殊電極,如蝶骨電極、鼻咽電極、卵圓孔電極和顱內電極。
(2)事件相關誘發電位。
5.神經影像學檢查
CT和MRI大大提高了癲癇病竈結構異常的診斷,多數癥狀性癲癇可以在CT或MRI上看到病理結構變化。
6.神經生化的檢查
目前已經應用的離子特異電極和微透析探針,可以放置在腦內癲癇區域,測量癲癇發作間、發作時和發作後的某些生化改變。
7.神經病理檢查
是手術切除癲癇病竈的病理檢查,可以確定癲癇病因是由腦瘤瘢痕、血管畸形、硬化、炎症、發育異常或其他異常引起。
8.認知功能和情緒功能檢查
(1)量表檢測:分為兒童和成人兩個部分。兒童的檢查主要有:通過半定量的評估方法評估兒童學習、生活和情緒,主要的工具有兒童睡眠紊亂量表、兒童社會功能評價量表、康奈爾兒童行為問卷,兒童適應行為評估、兒童情緒評估。成人的檢查:康奈爾健康指數,匹茨堡睡眠指數,焦慮自評量表和抑鬱自評量表。
(2)認知功能檢查:主要工具有Das-Naglieri認知評估系統,韋氏智力量表、持續加工試驗。

難治性癲癇診斷

目前難治性癲癇尚無統一的診斷標準,Schmidt提出兒童難治性癲癇評分標準:
(1)0級   使用一種非一線抗癲癇藥物(AEDs),與劑量無關。
(2)Ⅰ級   使用一線AEDs,低於推薦劑量。
(3)Ⅱ級   一線AEDs,在推薦劑量範圍。
(4)Ⅲ級   一線AEDs,血漿濃度在治療範圍。
(5)Ⅳ級    一線AEDs,最大耐受劑量。
(6)Ⅴ級   一種以上一線AEDs,最大耐受劑量。
(7)Ⅵ級   一種以上一線AEDs,最大耐受劑量及數種二線AEDs。
0~Ⅱ級為醫源性難治性癲癇,Ⅲ~Ⅵ級為真正的難治性癲癇。國內黃遠桂等認為,難治性癲癇診斷標準的必要條件是:癲癇診斷無誤,分型正確;使用一線AEDs單藥或多藥聯合正規治療;劑量達到最大耐受劑量,血藥濃度在治療範圍;經上述治療2年以上仍不能控制發作;影響日常生活者。
確定難治性癲癇用藥後的發作頻率尚缺乏標準,全身強直-陣攣性發作每月發作4次以上較適用,平素發作頻繁的複雜部分性發作、失神發作和肌陣攣發作等,可用因發作影響日常生活作為標準。

難治性癲癇鑒別診斷

診斷錯誤、選藥不當、用藥劑量不足、患者依從性差等,可導致醫源性難治性癲癇,如兒童良性部分性癲癇應首選丙戊酸類,若用降低患兒醒覺水平的AEDs如苯巴比妥可使發作增加,卡馬西平對肌陣攣癲癇無效或使發作增加,肌陣攣癲癇首選安定、硝基安定和氯硝西泮等,但苯二氮卓類作用時間短,減藥易複發,降低醒覺水平副作用較大,不宜用於兒童。不按時服藥、酗酒、缺睡和過度疲勞等均可使臨床發作經久不愈,不應將這類臨床療效不佳者歸入難治之列。須排除假性癲癇發作,後者可與癲癇並存,此時更須註意鑒別。視頻EEG對鑒別頗為重要,癲癇發作後催乳素水平升高,假性癲癇發作無變化。

難治性癲癇併發症

目前認為癲癇病是明確的單一特定病因所致的病理狀態,不僅僅是發作類型,癲癇性腦病是癲癇樣放電本身導致的進行性腦功能障礙疾病。不同病因及發作後導致的腦功能障礙是不同的,臨床併發症也各不相同,但其共同點是有可能因發作而造成外傷或窒息等意外。

難治性癲癇治療

目前難治性癲癇的主要治療方法有多種抗癲癇藥物聯合治療,物理療法和手術治療。
1.抗癲癇藥物治療
儘管目前有多種針對癲癇的治療方法,但抗癲癇藥物仍是治療癲癇最主要的方法,對難治性癲癇也不例外。近年來隨著新型AEDS的不斷問世為難治性癲癇的治療提供了更多的選擇。應用藥物就要考慮藥物的選擇問題。針對抗癲癇藥物的選擇問題,臨床應用須考慮的因素有:①癲癇發作和癲癇綜合徵的類型;②加劇發作或誘發新類型發作的可能性;③性別;④年齡;⑤合併症和合併用藥;⑥滴定率;⑦不良反應;⑧藥物相互作用;⑨用藥的組成及劑量量表是否方便應用;⑩花費。當然首要問題要考慮癲癇發作和癲癇綜合徵的類型。
2.物理療法
隨著對難治性癲癇研究的深入,一些新的治療方法逐漸被髮現,近年來,癲癇電刺激治療成為研究的熱點。癲癇電刺激治療可分為周圍神經電刺激和腦部電刺激。周圍神經電刺激主要是指迷走神經刺激術;腦部電刺激包括小腦電刺激、大腦深部核團電刺激和致癇竈的刺激等等。最引人註目的是上個世紀末誕生的經顱磁刺激治療,該項技術可能成為無創的癲癇治療技術之一。
3.手術治療
目前,外科手術已成為難治性癲癇的一種重要的治療手段。然而,並非所有的難治性癲癇患者都適合手術治療,手術治療有其嚴格的適應證和禁忌證。其適應證有:①頻發癲病影響患者正常生活和工作,經正規和充分藥物治療無效或不能耐受藥物毒副作用者。正規和充分用藥指在醫生指導下、監測藥物血濃度、經2~3年(外傷性癲癇續5年)用藥和觀察。②局竈性癲癇經輔助檢查證實腦部有局限性致癇竈,部位恆定而且可以手術。③繼發性癲癇的病竈可以手術切除者。④無恆定致癇竈的頑固性癲癇,毀損癲癇的傳播途徑可使發作減輕、減少。其禁忌證有:①原發性癲癇不嚴重影響工作、學習、生活者;②有嚴重的內科疾病或神經系統疾病,並有嚴重的行為障礙,如嚴重的糖尿病、心腎疾病、腦萎縮等;③有嚴重的精神病或智能障礙,智商低於70者;④病竈對側大腦半球記憶功能障礙。

難治性癲癇預防

癲癇病的預防非常重要,預防癲癇不僅涉及醫學領域,而且與全社會有關,預防癲癇應著眼於三層次:一是著眼於病因,預防癲癇的發生;二是控制發作;三是減少癲癇對患者軀體,心理和社會的不良影響。
導致癥狀性癲癇綜合徵的原發病的預防及早期診斷,早期治療也十分重要,對有遺傳因素者要特別強調遺傳咨詢的重要性,應詳細地進行家系調查,瞭解患者雙親,同胞和近親中是否有癲癇發作及其發作特點,對能引起智力低下和癲癇的一些嚴重遺傳性疾病,應進行產前診斷或新生兒期過篩檢查,以決定終止妊娠或早期進行治療。