移植物抗宿主病

移植物抗宿主病概述

移植物抗宿主病(GVHD)是由於移植後異體供者移植物中的T淋巴細胞,經受者發動的一系列“細胞因子風暴”刺激,大大增強了其對受者抗原免疫反應,以受者靶細胞為目標發動細胞毒攻擊,其中皮膚、肝及腸道是主要的靶目標。急性移植物抗宿主病的發生率為30%~45%,慢性者發生率低於急性。

移植物抗宿主病病因

移植後異體供者移植物中的T淋巴細胞,以受者靶細胞為目標發動細胞毒攻擊而致病。供者和受者HLA配型的不合位點越多,發生嚴重移植物抗宿主病的可能越大;女性經產婦或受孕多次的供者,由於在妊娠期胎兒異體抗原刺激而致敏,她們所提供的移植物易誘發移植物抗宿主病,年齡越大,發生率越高,且程度越重;受者移植前反覆輸血可增加移植物抗宿主病的危險;受者發生病毒感染,如巨細胞病毒、帶狀皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒等感染均可增加移植物抗宿主病的發生率,供者有病毒感染也如此。

移植物抗宿主病臨床表現

根據移植物抗宿主病在移植後發生的時間,如在100天內發生者稱為急性移植物抗宿主病,在100天后發生者稱為慢性移植物抗宿主病。
1.急性移植物抗宿主病
發生在移植後早期,是移植後早期死亡的重要併發症之一。其主要累及皮膚、胃腸道及肝臟,少數情況下也可累及其他臟器。皮膚是最常受累的器官,主要表現為皮膚充血及斑丘疹,可伴癢、痛。初發於手掌、足底、隨後擴展至面頰、耳、頸、軀幹及胸背部,重者伴表皮壞死及皮膚剝脫。胃腸道受累主要表現為頑固性腹瀉,每日排便量可達1000毫升以上,伴厭食、噁心、嘔吐等癥狀。嚴重者出現腸絞痛、便血腸梗阻。肝臟病變常最後出現,表現為黃疸、血清膽紅素和鹼性磷酸酶升高。急性移植物抗宿主病大多發生在移植後20~40天。
臨床上將受累器官的病變程度從輕到重分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度(或級)。通常僅有皮膚受累者不會威脅生命,如內臟累及,出現重度黃疸、頑固性腹瀉和血便、腸絞痛,以及嚴重的全身癥狀者則預後不良。
2.慢性移植物抗宿主病
發生在移植100天后至1年半,少數患者可發生在移植2年後。發生率隨移植物來源不同而不同,從20%~70%不等。其中20%~40%為致死性移植物抗宿主病,是影響異體造血乾細胞移植長期生存和生活質量的一個重要因素。慢性移植物抗宿主病除與上述易發因素有關外,如移植物來自供者的外周血,而非骨髓則發生率也會增加,因為外周血中的活性免疫細胞可能多於骨髓。此外,先前發生過急性移植物抗宿主病者也易再發生慢性移植物抗宿主病。移植後因植入失敗白血病複發,行同一供者的外周血淋巴細胞輸註者也是慢性移植物抗宿主病的危險因素。
慢性移植物抗宿主病常累及口腔黏膜,口腔乾燥是最早且最常見的徵象,也可伴口腔疼痛或口腔黏膜苔蘚樣變。皮膚受累早期呈扁平苔蘚樣皮損,也可出現多邊形丘疹,嚴重者呈泛發性皮損。晚期皮膚色澤變深,萎縮及纖維化,類似於硬皮病,並可影響關節活動,致關節攣縮畸變。眼部受累表現為乾眼症,淚液明顯減少。肝臟累及多見,主要表現為黃疸,病理上顯示為肝壞死或肝硬化。胃腸道波及也十分常見,食管病變可引起吞咽困難和疼痛,如影響進食可致體重下降,食管鋇餐造影顯示食管狹窄呈錐狀改變。此外,慢性移植物抗宿主病可影響支氣管及肺,致肺功能減退及呼吸困難。最後,慢性移植物抗宿主病還可伴免疫功能低下,頻發感染;也可使血小板持續減少而出血。
慢性移植物抗宿主病是白血病行造血乾細胞移植後長期生存者死亡的重要原因,占1/4左右,也是影響患者生存質量的主要因素。

移植物抗宿主病檢查

連續動態病理檢查和觀察有助於急性移植物抗宿主病(aGVHD)和aGVHD嚴重程度的診斷。實際工作中仍以臨床表現和病理為基礎,PET-CT的結果與病變範圍有很好的相關性,治療前後PET-CT複查還可以用來反應療效,有可能成為一種不錯的非創傷性檢查手段。血液中與aGVHD密切相關的因子水平,如IL-2Rα、TNFR1、IL-8、HGF(肝細胞生長因子)等單獨應用的敏感性和特異性都不好,聯合起來構成相應的檢測套餐會有利於提高準確性。近來發現單核細胞趨化因子CCL-8與aGVHD的發生明顯相關。

移植物抗宿主病診斷

依靠活組織檢查。

移植物抗宿主病治療

移植物抗宿主病是移植後最主要的併發症,也是引起移植後死亡的主要原因,因此,防治移植物抗宿主病對保證移植成功及移植後長期生存有極為重要的意義。
1.急性移植物抗宿主病的治療
一線治療為基強的松龍(一種腎上腺皮質激素)靜脈註射,根據病情可增加劑量。二線治療為他克莫司麥考酚酸酯之一,用了二線治療效果不好的患者,也常和甲基強的松龍合用。此外,抗T細胞單克隆抗體(抗CD3單抗)可用於甲基強的松龍無效的患者。抗白細胞介素-2受體的抗體也有一定效果。
移植物抗宿主病出現越早,預後越差,移植後10天內出現者尤甚,應儘早積極處理。
2.慢性移植物抗宿主病的治療
標準的一線治療為早期即給予強的松龍+硫唑嘌呤,病情好轉後逐漸減量,總體療程約1年。如伴血小板減少,且骨髓巨核細胞也減少者,宜選用強的松龍+環孢菌素A。上述治療無效者可選用二線治療藥物,如他克莫司、麥考酚酸酯之一。
3.難治型皮膚慢性移植物抗宿主病的治療
可採用補骨脂素和紫外線A照射,大多數患者皮損有好轉。此外,由於慢性移植物抗宿主病患者免疫功能低下,易併發感染,故感染的防治也十分重要。

移植物抗宿主病預防

1.急性移植物抗宿主病的預防
(1)供者選擇  儘量選擇供受者間HLA相合程度高的移植。
(2)無菌  加強環境保護,置受者於層流病室及移植前行腸道無菌處理。
(3)免疫抑製劑  移植後選擇有效的免疫抑製藥物預防。環孢菌素A和甲氨蝶呤是最基礎的藥物,近幾年又在此基礎上再加用一種新藥,如他克莫司、麥考酚酸酯,可提高效果。也可將甲氨蝶呤去除,選用環孢菌素A加上述2種新藥之一。
(4)去除T淋巴細胞  移植物中去除T淋巴細胞(加用抗T細胞的單克隆抗體)。雖可減輕移植物抗宿主病,但易造成白血病複發。因為移植物中的T淋巴細胞雖是造成相應靶器官損傷的主要責任者,但也是移植物抗擊體內殘留白血病細胞的主力軍。
(5)補充丙種球蛋白  大劑量靜脈註射丙種球蛋白。
2.慢性移植物抗宿主病的預防
移植後延長免疫抑製劑的使用時間,如環孢菌素A在移植半年後繼續應用可降低慢性移植物抗宿主病的發生率。移植物進行去T細胞(用抗CD3單抗)處理可降低慢性移植物抗宿主病的發生,危險性可減少50%,但由於減少慢性移植物抗宿主病後,與之並存的抗白血病效應(簡稱GVL)同樣降低,易導致白血病的複發,故總體生存率並未提高。因此,移植物去T細胞處理仍有爭議,未廣泛採用。