骨髓增生異常綜合徵

骨髓增生異常綜合徵概述

骨髓增生異常綜合徵又稱MDS。MDS是一種後天性疾病,實際上其包括一組病癥,但都是由於造血乾、祖細胞發育異常所引起,且最早都起源於某一個造血乾、祖細胞,故稱為克隆性造血異常。此種造血細胞的發育異常導致無效造血,即造血的質量很差,所形成的血細胞為“次品”或“廢品”,壽命很短,故骨髓檢查時血細胞增生很好,甚至較正常人還活躍,但製造的血細胞在外周血中壽命縮短,造成一種或一種以上血細胞數量的減少。當然骨髓中發育異常的血細胞在顯微鏡下檢查時可發現形態異常,統稱為病態造血。
MDS中某些患者可穩定多年,甚至10餘年,有時還有好轉的趨勢,但相當部分患者往往緩慢地向急性白血病轉化,這個過程可長達數年,但少數患者可在數月甚至數周內快速轉化為急性白血病,其中絕大多數轉化為急性髓細胞白血病。由於多數MDS患者均在病程的晚期轉化為急性白血病,故MDS又曾稱為白血病前期。
MDS的發病率為2~4/10萬人口,即每年每10萬人中有2~4人發病。其隨年齡增加而發病增多,有報告70歲及以上年齡的人群,發病率高達20~22/10萬人口。有人認為MDS是一種老年病,因為80%以上的患者年齡>60歲,而兒童中很少見,發病率僅為0.3/10萬人口。男性較女性多見,比例約為1.8∶1。

骨髓增生異常綜合徵病因

和白血病一樣,MDS的病因至今未明,僅發現一些MDS發病的危險因素,如電離輻射,強電磁場,使用細胞毒類化療藥物,長期接觸有機溶劑、重金屬、殺蟲劑、染髮劑等。問題是接觸這些危險因素的人群中僅一小部分發病,因此必定存在導致MDS的內因。雖然已經發現MDS患者中存在染色體異常、癌基因抑癌基因異常、骨髓造血乾、祖細胞體外培養生長異常,以及多種免疫功能異常。但上述異常是MDS的原因還是結果,意見不一,更多學者傾向於是MDS的疾病結果,其真正的病因及發病機制尚未確定。

骨髓增生異常綜合徵臨床表現

本症的臨床表現取決於血細胞異常的程度,通常以貧血為最主要的臨床徵象,患者常有頭暈乏力心悸氣短等癥狀,本人或家人訴說面色蒼白。如血小板明顯減少,低於20×109/L時可有不同程度的出血,但較急性白血病少見,程度也較輕。出血常表現為皮膚出血點及淤斑、鼻出血、牙齦滲血、育齡期婦女月經過多或淋漓不盡,內臟出血較少見。患者即使白細胞及中性粒細胞減少,但感染,尤其是嚴重的感染並不常見。此外,肝、脾、淋巴結大多無明顯腫大,即使腫大,程度也輕。
雖然骨髓增生異常綜合徵以貧血為主要臨床表現,但當其發展至向急性白血病轉化階段,則急性白血病的臨床表現可逐漸或突然顯示,如以發熱為特征的各種感染、出血傾向,或原有的出血明顯加重,包括內臟出血,如咯血嘔血、黑便、尿血,甚至突發顱內出血而造成偏癱、意識不清直至昏迷

骨髓增生異常綜合徵檢查

1.血常規檢查
外周血典型表現為全血細胞減少。貧血程度不一,以中度貧血多見,即血紅蛋白在60~80g/L左右。白細胞大多波動於2×109/L~3×109/L,少數病例低至2×109/L以下,甚至<1×109/L。在轉化為急性白血病前可逐漸升高,可高於10×109/L。血小板常波動在20×109/L~60×109/L,少數患者可<20×109/L,甚至<10×109/L。部分患者可僅表現為一系血細胞或二系血細胞減少,少數病例白細胞反而輕度增高。
2.骨髓、外周血塗片檢查
可出現一系、二系或三系血細胞發育障礙導致的形態異常,即前述之病態造血,這是診斷MDS的必要條件。
(1)紅細胞生成異常  表現為成熟紅細胞大小不等,出現大紅細胞,甚至巨大紅細胞;外周血可見有核紅細胞;骨髓中有核紅細胞顯示巨型變,細胞核和細胞漿發育不平衡;做鐵染色時,可見部分有核紅細胞內鐵顆粒圍繞細胞核排列,稱為環狀鐵粒幼細胞。
(2)粒細胞生成障礙  中性粒細胞胞漿中顆粒減少或增多,也可缺如;正常的成熟分葉核細胞大多分葉3個左右,MDS時僅有2個分葉,甚至不完全的2個分葉,或分葉過多,達5個或以上;粒細胞也可呈巨型變,即個體變大;出現數量不一的原始細胞,即等同於白血病細胞。
(3)巨核細胞生成異常  外周血出現巨大血小板,骨髓中出現小巨核細胞(正常骨髓的巨核細胞均個體很大),且巨核細胞核分葉增多,胞漿顆粒減少。
上述血及骨髓塗片的血細胞發育異常鑒定需由經驗豐富的血液形態學技師執行,有一定難度。診斷有困難時,應去有血液專科的大醫院會診。此外,骨髓活檢製成病理切片觀察也有助於診斷,但大多數病例僅經骨髓穿刺,抽取骨髓液塗片即可做出診斷。
3.染色體檢查
染色體異常在MDS十分常見,但尚未發現標記染色體(即發現此異常染色體就可做出診斷)。較常見的異常為-5(5號染色體缺失)、-7、+8(8號染色體多一個)、5q-(5號染色體長臂缺失)、7q-、11q-、12q-、20q-。
4.骨髓乾細胞培養
對診斷也有參考價值。主要表現為培養的乾細胞集落減少、生長不良。

骨髓增生異常綜合徵診斷

此症的診斷主要依靠臨床、血象和骨髓的病態造血改變並除外其他引起病態造血的疾病。診斷應考慮以下3點:①至少有2個系列的骨髓造血異常;②若僅有1個系列的造血異常,需伴有血細胞的克隆異常;③需排除其他血液病(巨幼紅細胞貧血、藥物引起的造血異常、肝衰竭引起的慢性貧血、免疫因素所致血細胞減少,非造血系統的惡性腫瘤病)。
在兒童將骨髓異常增生綜合徵分為以下五型:①難治性貧血(RA):骨髓中原始+早幼粒細胞(下稱原+早)<5%,血中原+早<1%;②難治性貧血伴環狀鐵幼紅細胞(RARS):骨髓及血象似RA,但骨髓中出現環狀鐵粒幼紅細胞>15%;③難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB);骨髓中原+早5%~20%,血中原+早<5%;④難治性貧血伴原始細胞增多在轉變中(RAEBT);
符合下述一項即可診斷:①但中原+早>5%;②骨髓中原+早20%~30%;③不成熟細胞出現Auer小體。④慢性粒單細胞白血病(CMML);骨髓象及血象似RAEB,但血中單核細胞≥1.0×109/L。

骨髓增生異常綜合徵治療

1.造血乾細胞移植
迄今為止骨髓增生異常綜合徵尚無療效確切的藥物可用,雖有各種不同藥物,或不同的治療方案用於骨髓增生異常綜合徵的報告,但結果大多不盡一致,很難獲得重覆。目前唯一能治愈骨髓增生異常綜合徵的方法是異體造血乾細胞移植。
(1)異體造血乾細胞移植  雖可根治部分骨髓增生異常綜合徵患者,但移植相關的死亡率高達40%以上,另有20%左右的複發率,真正能長期無病生存,甚至認為已根治者僅40%左右。因此,選擇移植需慎重。此外,骨髓增生異常綜合徵中最後轉化為急性白血病者並非全部或大多數,也僅30%左右,故一些相對病情穩定的亞型,如RA及RAS亞型通常不主張積極進行造血乾細胞移植。目前較一致的觀點是,原始細胞比例高(血和骨髓之一超過5%)、具有不良染色體、2系及2系以上血細胞減少者,也就是根據上述幾項進行預後評分的積分高者考慮進行移植。但移植的前提是患者年齡必須小於50歲,同時有HLA配型一致的供者。總之,要嚴格掌握移植指徵。
(2)自體造血乾細胞移植  由於難於完全清除體內異常克隆的發育不良的造血細胞,包括抽取自體骨髓和外周血的造血乾細胞中也混有上述異常克隆的造血乾細胞,複發率高,效果不理想,故很少推薦選用。
2.區分亞型給以治療
骨髓增生異常綜合徵治療困難、方案混亂的另一原因是此徵亞型多,不同亞型的病情有很大的差異,用同一藥物或同一方案治療不同亞型顯然不盡合理。不同亞型的自然病程有較大差異,中位生存時間在RAS為49個月、RA為37個月、CMML為22個月、RAEB為9個月、RAEBT為6個月。因此,各亞型的治療策略應有所區別。
3.對症治療貧血、感染、出血
根據統計,骨髓增生異常綜合徵真正轉變為急性白血病的病例在30%左右,而70%左右的病例一直處於頑固性血細胞減少狀態,臨床出現相應的癥狀和併發症,主要表現為貧血引起的各種癥狀、白細胞減少招致的各種感染,以及血小板減少導致的各種程度不一的出血。治療上主要應對上述的臨床表現給予相應的支持治療:
(1)補充、替代治療  貧血嚴重者(血紅蛋白通常≤60g/L)定期輸註濃縮紅細胞;有明顯出血者(血小板通常<20×109/L)定期輸註濃縮血小板。
(2)治療各種感染性併發症  根據感染情況分別選用抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥。嚴重感染伴白細胞,尤其是中性粒細胞明顯減少(通常<1×109/L)時,也可短期選用粒細胞集落刺激因子(G-CSF),但無感染者,即使白細胞很低,也不推薦長期或定期使用,因為此類藥物增高白細胞的作用短暫,停藥後1~2周即失效,白細胞又降至原有水平。
(3)藥物糾正貧血  部分病例使用紅細胞生成素(EPO)有效,可升高或穩定血紅蛋白,停止或減少輸血。骨髓增生異常綜合徵患者應用紅細胞生成素時,劑量要大(每日10000單位,每周3~5次),部分病例才有效果,然花費也多。
(4)藥物糾正血小板減少  如無明顯出血,單純血小板減少時不主張選用。血小板生成素(TPO)、白細胞介素-11(IL-11)有暫時提升血小板的作用,達到止血目的即可,不宜長期應用。