肝豆狀核變性

肝豆狀核變性概述

變性(HLD)又稱威爾遜病,常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。由Wilson首先報道和描述,是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節為主的腦部變性疾病。臨床上表現為進行性加重的椎體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(K-F環)。

肝豆狀核變性病因

每天從食物中吸收銅2~4mg,進入血液的銅離子先與白蛋白疏鬆結合後,90%~98%運送至肝臟內與α2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白;僅約5%與白蛋白或組氨酸等氨基酸和多肽疏鬆結合,其大部分經膽道系統排泄,極少數由尿中排出。本病屬於常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病,但其銅代謝異常的機制,迄今尚未完全闡明,公認的是:膽道排泄減少、銅藍蛋白合成障礙、溶酶體缺陷和金屬巰蛋白基因或調節基因異常等學說。

肝豆狀核變性臨床表現

表現神經精神癥狀與肝臟癥狀兩大方面。
1.神經精神癥狀
(1)震顫  早期常限於上肢,漸延及全身。多表現為快速、節律性、似撲翼樣震顫,可並有運動時加重的意向性震顫。
(2)發音障礙與吞咽困難  多見於兒童期發病的HLD說話緩慢似吟詩,或音調平坦似念經,也可有含糊不清、暴發性或震顫性語言。吞咽困難多發生於晚期患者。
(3)肌張力改變  大多數患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高,往往引致動作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數舞蹈型患者伴肌張力減退。
(4)癲癇發作較少見。
(5)精神癥狀  早期病人智能多無明顯變化,但急性起病的兒童較早發生智力減退;大多數肝豆狀核變性具有性格改變,如自製力減退、情緒不穩、易激動等;重症可出現抑鬱、狂躁、幻覺、妄想、衝動等,可引起傷人自傷行為。少數患者以精神癥狀為首發癥狀,易被誤診為精神分裂症
2.肝臟癥狀
(1)通常5~10歲發病。由於肝臟內銅離子沉積達超飽和,引起急性肝功能衰竭,即腹型肝豆狀核變性。臨床表現為全身倦怠、嗜睡、食欲不振、噁心嘔吐、腹部膨脹及重度黃疸,病情迅速惡化,多於1周至1個月左右死亡,往往在其同胞被確診為肝豆狀核變性後,回顧病史時方考慮本病可能。
(2)半數患者在5~10歲內出現一過性黃疸、短期谷丙轉氨酶增高或/及輕度腹水,不久迅速恢復。數年後當神經癥狀出現時,肝臟可輕度腫大或不能捫及,肝功能輕度損害或正常範圍,但B超檢查已有不同程度損害。
(3)少兒期緩慢進行性食欲不振、輕度黃疸、肝大腹腔積液,酷似肝硬化的表現。經數月至數年,消化道癥狀遷延不愈或日益加重,而漸漸出現震顫、肌僵直等神經癥狀。神經癥狀一旦出現,肝癥狀迅速惡化,多於幾周至2~3個月內陷入肝昏迷。因此,對原因不明的肝硬化患兒應排除本病。
(4)部分青少年患者可表現緩慢進行性脾臟腫大,並導致貧血、白細胞或(及)血小板減少脾功能亢進徵象,一般在脾切除或/及門脈分流術後不久出現神經癥狀並迅速惡化,常於短期內死亡;少數患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發神經癥狀。
3.角膜色素環
肉眼或裂隙燈在角膜後彈力層周邊部可見棕色K-F環。

肝豆狀核變性檢查

量測定
(1)頭髮銅含量測定  對肝豆狀核變性診斷及鑒別診斷的價值不大。
(2)肌肉合銅量測定  部分診斷困難的擬診肝豆狀核變性患者有一定的參考價值。
(3)皮膚和離體皮膚培養成纖維細胞內合銅量測定  肝豆狀核變性患者明顯高於正常對照者(3倍)。
(4)指含銅量測定  指甲含銅量測定是一種無損傷性的檢查方法,其優缺點與頭髮銅測定相同。
(5)膽汁內含銅量測定  對肝豆狀核變性的診斷有特異價值。肝豆狀核變性患者膽汁內含銅量顯著減低。
2.影像學檢查
(1)肝豆狀核變性的肝臟B超檢查  有其特殊的聲像圖,並將肝實質的聲像圖按肝損害的不同程度依次分為光點閃爍型、岩層徵型、樹枝狀光帶型和結節型,對肝豆狀核變性具有特征性診斷價值。對尚未出現神經癥狀的肝豆狀核變性肝硬化者(結節型)與慢性肝炎肝硬化者有鑒別價值。可評估脾臟大小、形態。可顯示膽結石腎結石、腎鈣質沉著。
(2)食管鋇劑造影攝片  脾門靜脈造影或動脈造影可對疑有門脈高壓臨床表現的肝豆狀核變性患者進一步確診,有助於治療方案的制訂。
(3)骨關節X線檢查  在肝豆狀核變性診斷上的意義:①骨關節X線改變是本病潛在的診斷指標。臨床上難以確診病例,不管有無骨關節癥狀,都可利用該檢查幫助診斷。②在兒童、少年期出現不明原因的病理性骨折或X線照片發現腕、膝關節異常,要考慮到患肝豆狀核變性的可能性。③通過先證者做家系調查時可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。
(3)顱腦CT、MRI  無癥狀的肝豆狀核變性及無腦癥狀的肝型肝豆狀核變性患者顱腦CT掃描以腦萎縮為多見,而腦型肝豆狀核變性則以基底節區對稱性低密度影為特征。因此,CT掃描對不典型的潛伏型、肝型及腦型肝豆狀核變性患者都有輔助診斷價值,但肝豆狀核變性的CT改變無特異性。肝豆狀核變性腦部MRI檢查,可顯示出比CT更為清晰的顱內異常表現,臨床意義與CT掃描相似。侵犯基底節神經核團時均表現為雙側對稱性,且為豆狀核、尾狀核頭部的大部分受累,而丘腦則為局部受累。腦乾病竈則以腦橋和中腦病變為主,少見小腦病竈。因而,對稱性基底節異常信號同時伴有腦乾病竈是肝豆狀核變性的影像特征之一。
3.電生理檢查
(1)腦電圖  以腦癥狀為主的腦型肝豆狀核變性患者腦電圖多正常或輕度異常;以肝臟損害為主的腹型或肝型肝豆狀核變性患者的腦電圖多為中度、重度異常。腦電圖檢查有助於對有癲癇發作的肝豆狀核變性進行診斷。
(2)腦乾聽覺誘發電位(BAEP)  肝豆狀核變性患者可出現BAEP異常,有一定的輔助診斷價值。
4.心理測試及IQ檢測
對精神障礙型肝豆狀核變性或呈現精神癥狀的其他類型肝豆狀核變性,可通過心理測試以區別屬於行為障礙或器質性精神病。IQ檢測能瞭解患者智能障礙的程度。
5.其他檢查
(1)99mTc膠態硫同位素掃描  可清晰地顯示肝、脾的大小及形態。
(2)腹腔鏡檢查  可看到肝臟硬化結節,有助於直接瞭解肝豆狀核變性患者肝臟損害的程度。

肝豆狀核變性診斷

遺傳史,父母是近親婚配、同胞有肝豆狀核變性患者或死於原因不明的肝病者。
2.緩慢進行性震顫、肌僵直、構語障礙等錐體外系癥狀、體徵或/及肝癥狀。
3.肉眼或裂隙燈證實有K-F環。
4.血清銅藍蛋白(CP)<200mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位;血清總銅量低於正常值的1/2以下(4.7~14.1μmol/L)。
5.肝銅>250μg/g(乾重)。
判斷:①凡完全具備上述1~3項或2及4項者,可確診為臨床顯性型;②僅具有上述3~5項或3~4項者屬無癥狀型肝豆狀核變性;③僅有1、2項或1、3項者,應懷疑肝豆狀核變性。

肝豆狀核變性鑒別診斷

肝豆狀核變性需與慢性活動性肝炎、慢性膽汁瘀滯綜合徵或門脈性肝硬化等肝病鑒別。但肝病無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常,亦無角膜K-F環。
2.假性硬化型肝豆狀核變性需與帕金森病鑒別,肝豆狀核變性型肝豆狀核變性需與特發性肌張力障礙鑒別。但帕金森病、特發性肌張力障礙均無銅代謝異常及角膜K-F環,可與肝豆狀核變性區別。

肝豆狀核變性併發症

變性患者免疫功能部分低下,部分患者有假性延髓麻痹的癥狀,如吞咽困難、飲水反嗆等,特別是長期卧床的病人更容易患墜積性肺炎尿路感染與褥瘡。有錐體外系癥狀的患者,行走困難、易跌倒而出現骨折。
肝豆狀核變性患者在肝硬化失代償期門靜脈高壓合併食管-胃底靜脈曲張者,易出現急性上消化道出血,甚至發生出血性休克;少數肝髒的解毒能力下降,易出現肝性腦病肝腎綜合徵等;亦有患者由於腦部損害而合併癲癇發作。

肝豆狀核變性治療

飲食
每日食物中含銅量不應>1mg,不宜進食動物內臟、魚蝦海鮮和堅果等含銅量高的食物。
2.藥物治療
可應用二巰基丙醇、二巰丁二酸、二巰丙磺酸鈉、D-青黴胺、依地酸二鈉鈣及鋅製劑等藥物。

肝豆狀核變性預後

變性患者出現併發症往往病情加重,如不及時、準確的處理,部分患者預後較無併發症的患者差。

肝豆狀核變性預防

家庭成員測定血清銅藍蛋白、血清銅、尿銅及體外培養皮膚纖維細胞的含銅量,有助於發現肝豆狀核變性癥狀前純合子及雜合子,並給予儘早治療。雜合子應禁忌與雜合子結婚,以免其子代發生純合子。產前檢查如發現為純合子,應終止妊娠。